Neo желудка

Нейроэндокринные новообразования желудка, также известные как эндокринные новообразования или карциноиды, составляют относительно небольшую и гетерогенную группу опухолей, значительно различающихся по клинико-патологическому течению, степени дифференцировки, скорости пролиферации и исходу .

Хотя по морфологическим и функциональным свойствам в слизистой оболочке желудка человека выделяют до 5 типов эндокринных клеток, большинство желудочных НЭО развиваются из энтерохромаффиноподобных клеток. Эти новообразования могут быть множественными, возникающими на фоне длительной гипергастринемии из-за атрофического гастрита и ахлоргидрии (тип 1), или вследствие сочетанной множественной эндокринной неоплазии — синдрома Золлингера-Эллисона с гипертрофической гастропатией (тип 2), или они могут появляться в слизистой оболочке без предшествующих патологических изменений (тип 3), иногда возникает «атипичный» карциноидный синдром .

Нейроэндокринные новообразования желудка значительно различаются по гистологии, клинико-патологическим формам, стадиям и возможным исходам, что подразумевает необходимость большого количества лечебных и диагностических мероприятий. Также стоит отметить необходимость улучшения диагностических и прогностических критериев для выбора соответствующей терапии .

Локализация опухоли :

• Кардиальный отдел,
• Дно желудка,
• Тело желудка,
• Преддверие желудка,
• Привратник,
• Малая кривизна желудка,
• Большая кривизна желудка,
• Поражение, выходящее за пределы желудка.

Классификация

Классификация ВОЗ 2010 :

  • Нейроэндокринная опухоль (НЭО);
    — НЭО G1 (карциноид),
    — НЭО G2,
  • Нейроэндокринный рак (НЭР);
    — Крупноклеточный НЭР,
    — Мелкоклеточный НЭР,
  • Смешанный железисто-нейроэндокринный рак;
    — Опухоль из серотонин-продуцирующих энтерохромаффинных клеток (серотонин-продуцирующая НЭО),
    — Гастрин-продуцирующая опухоль (гастринома).

Классификация по степени злокачественности

  • Классификации ВОЗ для НЭО ЖКТ и поджелудочной железы:
  • Grade I — нейроэндокринная опухоль (NET G1) — высокодифференцированная, количество митозов <2, индекс Ki67 <2 %;
  • Grade 2 (NET G2) — высокодифференцированная опухоль, количество митозов 2–20, индекс Ki67 2–20 %;
  • Grade 3 нейроэндокринный рак (NEC G3) — низкодифференцированная, количество митозов >20, индекс Ki67 >20 %;
  • Смешанная аденонейроэндокринная карцинома (MANEC);
  • Гиперпластические и предопухолевые процессы.

Алгоритм лечения зависит от типа и распространенности опухоли и ориентирован на классификации ВОЗ (2010) и рекомендации Европейского общества по изучению НЭО (ENETS) (2016). В настоящее время ENETS и ВОЗ предложено делить НЭО ЖКТ по степени их злокачественности (Grade) на 3 основные группы — Gl, G2, G3, а также по TNM .

Таблица 1. Характеристика клинико-патологических форм НЭО желудка

Клинико-патологические формы НЭО желудка

I тип

70–80 % нейроэндокринных опухолей желудка являются опухолями I типа: диаметр менее 10 мм, опухоли множественные. Часто у пациентов хронический атрофический гастрит в анамнезе. Опухоли локализуются в дне или теле желудка. При микроскопии трабекулярное или плотное расположение клеток. Опухолевые клетки мономорфные, среднего размера, правильной формы, с округлыми ядрами. Митозы либо отсутствуют, либо редкие. Распространение опухоли ограничено слизистой или подслизистым слоем. Гастрин-зависимые НЭО желудка последовательно связаны с генерализованной пролиферацией эндокринных клеток в слизистой оболочке части органа, не пораженной опухолевым процессом. Гистопатологическая классификация была сформулирована для спектра пролиферативных поражений, представленных фундальными эндокринными клетками пациентов с гипергастринемией. Эта классификация распределяет опухоли I типа в последовательности, предположительно отражающей временную эволюцию процесса и увеличивающийся онкологический риск для пациентов. Диагностика НЭО желудка требует эффективного гистопатологического, биохимического и диагностического анализа изображений .
Большинство опухолевых клеток первого типа являются позитивными в отношении эндокринных маркеров, таких как хромогранин А (CgA), нейрон-специфическая енолаза (NSE) и транспортер везикулярного моноамина 2, которые характеризуют клетки как гистамин-продуцирующие. Определение экспрессии CgA может быть полезным диагностическим тестом при подозрении на НЭО желудка первого типа. Но концентрация CgA коррелирует с количеством энтерохромаффиноподобных клеток; таким образом, патологически высокая концентрация CgA не является ни патогномоничной, ни необходимой для диагностики НЭО желудка первого типа. Маркер пролиферации MKI67 обычно экспрессируется менее чем в 2 % опухолевых клеток. Опухоли обычно развиваются бессимптомно, диагноз ставят случайно во время гастроскопии. Разрушение париетальных клеток из-за хронического атрофического гастрита в течение длительного времени может привести к снижению секреции внутреннего фактора Касла и, как следствие, к нарушению всасывания витамина B12. Таким образом, дефицит витамина B12 и гиперхромная макроцитарная анемия часто связаны с аутоиммунным атрофическим гастритом и гипергастринемией .
НЭО желудка первого типа очень редко метастазируют (5 % для локальных лимфатических узлов, менее 2 % с отдаленными метастазами), без связанных с этим случаев смерти и при стопроцентной длительной выживаемости. Эндоскопическое ультразвуковое исследование может быть полезным для получения картины локализованного заболевания (то есть отсутствия инфильтрации в подслизистом слое), в то время как компьютерная томография (КТ) может выявить метастазы в печени. В зависимости от размера и количества поражений эндоскопическая резекция опухоли является методом выбора .

II тип

5–6 % НЭО желудка являются опухолями типа II, которые возникают из гастрин-секретирующей ткани при синдроме Золлингера-Эллисона. Клиническое течение НЭО желудка II типа сходно с опухолями первого типа. Опухоли небольшие (1–2 см), множественные и высоко дифференцированные. Маркер пролиферации MKI67 экспрессируется в <2 % опухолевых клеток. Эндокринные маркеры, такие как CgA, повышены в клетках НЭО желудка II типа. НЭО желудка II типа обычно ограничивается слизистой оболочкой и/или подслизистым слоем, метастазирование наблюдается в 10–30 % случаев, и смерть, связанная с онкопатологией, наступает менее чем в 5 % случаев. Микроскопически отмечаются умеренно увеличенные дольки и трабекулы и умеренный клеточный атипизм, в том числе ядерный полиморфизм, гиперхромазия, заметные ядрышки и небольшое увеличение митотического индекса, <1 на 2 в поле зрения микроскопа при большом увеличении. Также могут быть видны небольшие участки некроза. Диагноз обычно ставится при гастроскопии. В дополнение к эндоскопической резекции аналог соматостатина октреотид вызывает регрессию опухоли и заметное снижение уровня гастрина в плазме. Из-за наличия множественных опухолей, которые не поддаются эндоскопическому удалению, терапевтический подход играет ключевую роль в ведении пациентов с НЭО желудка II типа .

III тип

14–25 % НЭО желудка относятся к III типу и являются гастрин-независимыми, опухоли большие (>2 см, в среднем 5,1 см), обычно встречаются поодиночке и растут из тела/дна желудка. Находящиеся рядом участки слизистой оболочки желудка без атрофических изменений. НЭО желудка III типа агрессивны и отличаются глубокой инвазией, ранним формированием метастазов. Прогноз неблагоприятный. Как правило, более 2 % опухолевых клеток экспрессируют маркер пролиферации MKI67, но отрицательны на CgA. Гистологически этот тип опухоли характеризуется большими, плохо определяющимися твердыми агрегатами или диффузными массами круглых или веретенообразных клеток. Обнаружены обильные митозы (>1 в поле зрения микроскопа при большом увеличении), часто встречается очаговый некроз. Ультраструктурные исследования подтверждают наличие эндокринных гранул.

Хирургическая резекция и диссекция лимфатического узла являются методом выбора. В зависимости от локальных характеристик роста злокачественных опухолей типа III, лечение может включать расширенную радикальную операцию резекции желудка и регионарную лимфаденэктомию .

IV тип

НЭО желудка IV типа — это редкие, крупные, слабо дифференцированные опухоли, которые являются крайне злокачественными. Самая большая из известных НЭО желудка IV типа составляет 16 см. В большинстве случаев во время диагностики НЭО желудка IV типа уже видна инвазия в лимфатические и кровеносные сосуды. Картина при низкодифференцированных НЭО желудка IV характеризуется тяжелой патологией с преобладающей твердой структурой, обильным центральным некрозом и выраженным клеточным атипизмом с частыми атипичными митозами и высоким уровнем MKI67 (>30). CgA обычно отсутствует или экспрессируется только в очаге, что согласуется с небольшим количеством электронно-плотных гранул в ультраструктуре. Выражена экспрессия синаптофизина и цитозольных маркеров NSE и PGP9.5. Несмотря на редкость, низкодифференцированные опухоли IV типа заслуживают особого внимания из-за их агрессивного характера и неблагоприятного прогноза: медиана выживаемости составляет от 6,5 до 14,9 месяцев .
НЭО желудка IV типа требует хирургической резекции с последующей химиотерапией и комбинированной адъювантной терапией .

Список литературы:

  1. La Rosa S. et al. Histologic characterization and improved prognostic evaluation of 209 gastric neuroendocrine neoplasms //Human pathology. – 2011. – Т. 42. – №. 10. – С. 1373-1384.
  2. Бохян В. Ю. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению нейроэндокринных опухолей // Ассоциация онкологов России. Российское общество клинической онкологии. – 2018.
  3. Li T. T. et al. Classification, clinicopathologic features and treatment of gastric neuroendocrine tumors //World Journal of Gastroenterology: WJG. – 2014. – Т. 20. – №. 1. – С. 118.
  4. Bosman F. T. et al. WHO classification of tumours of the digestive system. – World Health Organization, 2010. – №. Ed. 4.

Нейроэндокринные опухоли – так называется наименее распространённый, формирующийся на протяжении нескольких месяцев времени тип раковых опухолей, возникающих из нейроэндокринных клеток тела. Опасность подобного вида рака: часто опухоль обнаруживается, когда уже распространились метастазы. Причина – новообразования развиваются медленно, без внешних проявлений до стадии метастазирования, тогда заболевание становится необратимым. По-другому болезнь называется – карциноид («скрытый убийца»). Название применяют, когда заболевание поражает бронхи, лёгкие, образует нейроэндокринную карциному.

Часто у людей, заболевших карциноидом, проявляется синдром с соответствующим названием. Протекает следующим образом: у пациентов наблюдаются неприятные ощущения в животе, возникают проблемы с клапанами сердца, дыхательная система нарушает деятельность, начинается понос. В редких случаях и без того редкой болезни (1 больной на 20 000) зафиксированы симптомы: язвы, сахарный диабет, проблемы с кожей и психикой, снижение веса, постоянное или временное чувство голода и судорожные приступы. Однако болезнь набирает обороты. Заболевших, по статистике, становится больше. Сильнее подвержены патологии возрастные больные, преимущественно мужчины.

Важно отметить, что в зависимости от местонахождения раковой опухоли, заболеванием занимаются врачи таких специализаций: гастроэнтеролог, гепатолог, пульмонолог и другие.

Главный фундамент, в котором происходит развитие НЭО – нейроэндокринная клетка. Опухоли, развивающиеся в них, владеют редкой структурой и происхождением, а также степенью злокачественности. Больше клеток находится в дыхательных органах (25% случаев), желудочно-кишечном тракте (50% случаев), молочной, паращитовидной и предстательной железах.

Пока учёные не смогли установить, почему у пациентов возникает болезнь. Но разработана популярная версия, связанная с генетикой. Главный фактор, как считают учёные – предрасположенность. Благодаря исследованиям в области генетики объясняется появление подобных опухолей.

Главный симптом нейроэндокринных новообразований – карциноидный синдром. Заболевание развивается после распространения метастазов в печень. Симптоматика синдрома: проблемы с ЖКТ, сердечными клапанами, приливы расстройства дыхательной системы.

Разновидности нейроэндокринного рака

Если за основание классификации взять местонахождение, болезнь делится на 2 большие группы:

  1. Бронхопульмональная нейроэндокринная опухоль. Место действия: бронхи, лёгкие. Это заболевание на фоне остальных занимает три процента.
  2. Нейроэндокринные опухоли ЖКТ.

Классификация подобных новообразований.

  • Эндокринные карциномы. Размещаются во всех органах пищеварительной системы кроме поджелудочной железы.
  • Карциномы, местоположение – поджелудочная железа.

Глюкагонома. В 80% случаев у пациентов, испытывающих неполадки со здоровьем, обнаруживается указанная разновидность нейроэндокринной опухоли. Уже имеются распространившиеся метастазы в печень или кости, в редких случаях в лимфоузлы, яичники. Четыре из пяти случаев считаются злокачественными. Чаще опухоль находят дерматологи, так как глюкагонома отрицательно воздействует на кожу. Состояние дермы ухудшается: кожный покров шелушится, меняется цвет. Также симптомом заболевания признан сахарный диабет.

Випома. Редкий тип рака. Как показывает практика, люди с подобным диагнозом не живут. Главным симптомом становится понос. Он провоцирует дегидратацию организма, удаление полезных веществ. Чаще опухоль образуется в поджелудочной железе, лёгких, области надпочечников, страдает тонкая кишка. Образования можно разделить на две группы: панкреатические и внепанкреатические. В первом случае опухоли часто обнаруживают злокачественную природу, во втором случае – наоборот.

Инсулинома. Из-за неё в организм выделяется чрезмерное количество инсулина, приводя к развитию другого заболевания – гипогликемии. Местоположение – поджелудочный орган. Бывают доброкачественными и единичными, но порой возникает группа опухолей. Женщины более расположены к развитию этого вида рака, чем мужчины.

Соматостатинома. Чаще всего опухоль размещается в поджелудочной железе и немного реже в двенадцатиперстной кишке. Если в первом случае болезнь проходит в острой форме, развивается много симптомов, то во втором случае болезнь проходит заметно мягче.

Соматостатинома человека

Гастринома. По стандарту располагается в поджелудочной железе, желчном пузыре, печени и других местах. Она активизирует обильное выделение соляной кислоты, а это, в свою очередь, приводит к развитию язвы в тонкой кишке. Чаще всего злокачественна. Мужчины предрасположены к появлению данного вида опухоли чаще, чем слабый пол. Часто обнаруживается у пациентов на стадии метастазирования. Распространяется гастринома единичными язвами. Однако может образовываться и гетерогенный сгусток. Её возникновение учёные в области онкологии часто связывают с генетикой.

Как обнаружить нейроэндокринный рак и вовремя обратиться в больницу

Признаки, объясняющие, что возникла опухоль, всегда разные. Всё зависит от местоположения в организме.

Если место образования опухоли – органы дыхательной системы, у больного присутствует подобная симптоматика:

  • кашель с выделением примеси мокроты и крови;
  • одышка;
  • ощущения боли в грудной клетке;
  • резкая потеря в весе;
  • отказ от еды.

Как только злокачественное новообразование начинает развитие, симптоматика будет напоминать стандартный бронхит, важно быстро заметить отличия.

Выросшая опухоль послужит причиной паралича гортанного нерва, а это приведёт к проблемам с функциями ротовой полости.

Поведение организма при появлении метастазов предсказать сложно. Это зависит от области распространения сгустков.

Если нейроэндокринная опухоль желудка разовьётся, она занимает классификацию по типу злокачественной карциномы.

Инсулинома человека

Симптоматика инсулиномы:

  • проблемы с концентрацией, запоминанием событий;
  • головная боль;
  • сложности с ориентацией во времени.

Причина болевых ощущений – недостаточное количество глюкозы в организме больного. Недостаточность глюкозы – неприятная вещь. Малое количество вещества может послужить причиной нежелательных ощущений:

  • обильное выделение пота при малейших физических нагрузках;
  • постоянно возобновляющееся ощущение голода;
  • дрожь в руках и ногах, иногда доходящая до судорог;
  • неравномерное биение сердца.

Если нейроэндокринные опухоли образовались у пациента в области желудочно-кишечного тракта, больной воспринимает последствия:

  • регулярное возникновение чувства жара;
  • периодически возникающая диарея;
  • боль в животе;
  • сложности с органами дыхательной системы;
  • проблемы с кожей.

Случаются и нестандартные проявления нейроэндокринных образований. К примеру, спазмы в бронхах, сильная слезоточивость, периодически возникающие головные боли.

Если у пациента образуется соматостатинома, часто больной ощущает негативные последствия:

  • во время стула также выделяется жир;
  • развитие сахарного диабета в лёгкой форме;
  • возникновение болевых ощущений в области живота;
  • увеличивается вероятность появления камней в желчном пузыре;
  • интоксикация организма;
  • повышенное потоотделение.

Если причина ракового новообразования – випома, у больного появятся симптомы:

  • Возникновение эндокринной холеры. Данное заболевание характеризуется частым поносом. Если больной постоянно принимает пищу, то может терять в этом состоянии до 4 литров веществ организма. Если же у человека с данным заболеванием отсутствует постоянный рацион – потеря будет составлять до полутора литров.
  • Возникновение неприятных ощущений в области живота.
  • Покраснения на коже.
  • Неполадки с психическим здоровьем.

При возникновении у больного гастриномы появится однозначная симптоматика:

  • Возникновение язв, у которых отсутствует реакция на соответствующее лечение. Это может привести к смерти при возникновении кровотечения в органе ЖКТ.
  • Неприятные ощущения в области живота.
  • Жжение в груди.
  • Изматывающий организм понос.

Глюкагонома вызывает следующие симптомы:

  • У больного может начаться некролитическая миграционная эритема кожных покровов. Эта болезнь протекает так: формируются покраснения, которые превращаются в пятна, затем в папулы, ну и наконец, в пузыри неприятного вида. Постепенно пузырьки сами лопаются и из-за них могут возникнуть кожные заболевания: экзема, лишай, кератоз, вплоть до некроза.
  • Частое возникновение болезней полости рта.
  • Полное изменение вида и цвета языка.
  • Возникновение диабета, протекающего в лёгкой форме.
  • Резкое снижение веса.

Когда рак достигает апогея, местоположение уже не влияет на симптомы у пациентов. После начала опухолевой интоксикации больные переживают подобные вещи:

  • увеличение температуры тела до 39 градусов;
  • интоксикация организма;
  • полная потеря аппетита;
  • желание спать днём, но отсутствие этого желания ночью;
  • постоянная депрессия;
  • повышенное потоотделение у больного;
  • в некоторых местах кожа становится синей;
  • снижение защитных свойств иммунитета.

Стандартная симптоматика

Если рассматривать нейроэндокринные опухоли, в списке указаны часто встречающиеся признаки развития НЭО в организме, независимо от местоположения.

  • Интоксикация организма.
  • Повышенное давление.
  • Резкое сокращение или повышение веса тела без весомых причин.
  • Обильное потоотделение при малейших нагрузках.
  • Необоснованное чувство паники или тревоги.
  • Неровное сердцебиение.
  • Регулярные головные боли.
  • Рост температуры.
  • Красные высыпания на коже.
  • Отсутствие аппетита.
  • Ухудшение зрения.
  • Проблемы желудочно-кишечного тракта.
  • Дрожь в конечностях.

Опасное ухудшение

Иногда возникает осложнение эндокринных опухолей – карциноидный криз. Данный процесс может происходить на фоне биопсии, проведённой операции, сильного стресса. Однако изредка возможна ситуация, когда ухудшение происходит без воздействия внешних факторов, само собой.

Во время этого состояния у больного начинаются сильные спазмы в бронхах, ярко-выраженное аритмичное биение сердца, на порядок снижается давление. Карциноидный криз смертельно опасен для пациента, поэтому если больной оказывается в таком состоянии, требуется неотложная врачебная помощь.

Методы лечения нейроэндокринных опухолей

Перед лечением по стандарту проводится диагностика организма. Во время неё проводятся клинические испытания.

Анализы

В первую очередь проверяется концентрация 5-ГИУК в моче и серотонина в крови. Ещё кровь проверяется на количество C-пептида, инсулина, проинсулина и глюкозы. Если выяснилось, что у больного глюкагонома, то проверяют наличие соответствующего вещества – гликогена, при появлении подозрения на гастриному – смотрят содержание гастрина.

Больные с подозрением на подобные заболевания должны проходить УЗИ, томографию, МРТ, МПЭ и ряд других диагностирующих процедур. Если присутствует вероятность, что анализируемая опухоль – злокачественная, проводят биопсию.

Выделяют два метода лечения нейроэндокринных опухолей:

  1. Операция. Это действенный способ при возникновении карционом. Здесь за дело берётся хирургия. Хирурги проводят вскрытие поражённого участка и пытаются удалить обнаруженные там раковые новообразования. Однако часто окончательно вырезать появившиеся опухоли не представляется возможным. Это связанно либо с большим количеством новообразований, либо образования развились в укромном месте, и хирургам сложно добраться с помощью инструментов, либо болезнь достигла стадии метастазирования, и операция уже не поможет.
  2. Терапия. Если операция недоступна либо не изменит ситуацию по причинам, указанным выше, проводится терапия с использованием соматостатина. Когда подобное лечение не приносит плоды либо заболевание развивается слишком быстро, пациентам назначается серьёзное, опасное, но действенное лечение с использованием препаратов химиотерапии.

Как выносится прогноз медиками, на чем строится

Необходимая информация: медицинский прогноз основывается на трёх моментах:

  • уровень злокачественности новообразования;
  • тип опухоли;
  • стадия распространения болезни.

Половина носителей поставленного диагноза нейроэндокринной опухоли проживают пять лет. Треть заболевших карциноидным синдромом проживает такое количество времени, остальных смерть настигает раньше. Если отсутствует процесс метастазирования, больше половины проживает минимум 5 лет после обнаружения болезни. Если распространение метастазов произошло, то жизнь продолжается в течение ближайших пяти лет у трети заболевших. Глюкагонома недостаточно изучена, так как встречается крайне редко, поэтому средний срок жизни у людей с данным заболеванием установить трудно. Но учёные-онкологи вывели неутешительную информацию о глюкагономе: человек с данным заболеванием не живет.

Как не стать жертвой нейроэндокринной опухоли

Трудно дать конкретный ответ, потому что работающей профилактики не разработано. Учёные-онкологи не изобрели волшебных «чудо-таблеток», помогающих исцелиться либо предотвратить болезнь. Полагается почаще проходить медобследования: посещать гастроэнтеролога, выполнять анализ крови, проходить флюорографию.

Единственный способ уменьшить вероятность появления нейроэндокринных новообразований – отказ от курения. По статистике, в 90% случаев эндокринные опухоли находят у заядлых курильщиков. Чтобы предотвратить возникновение подобной онкологии и других заболеваний, необходимо вести здоровый образ жизни.

Ученые, работающие в области онкологии, дают рекомендации, чтобы свести вероятность развития раковых клеток к минимуму, необходимо исключить или смягчить данные процессы:

  • нарушение в работе иммунитета, эндокринной системы;
  • нахождение в среде с внешними токсическими раздражителями;
  • постоянные стрессы;
  • вредные привычки: частое употребление алкоголя, табакокурение;
  • инфекционные вирусные заболевания;
  • нахождение под влиянием радиации;
  • хронические болезни желудочно-кишечного тракта.

Нейроэндокринные опухоли ЖКТ

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) составляют менее 2% всех опухолей этой локализации. Встречаемость наибольшей группы — пациентов с карциноидами, составляет 2,4 на 100 000 населения. Реальные показатели заболеваемости — по всей видимости, далеки от действительности, так как при исследовании аутопсийного материала карциноиды брюшной полости встречаются с частотой 8,4 на 100 000 человек. По своей сути нейроэндокринные опухоли — это гетерогенная группа эпителиальных опухолей с эндокринно-клеточной дифференцировкой и наличием ряда антигенов нервной ткани. В литературе существуют следующие синонимы этих новообразований: «карциноидные опухоли», «АПУД-омы», «гастроэнтеропанкреатические опухоли», «опухоли островковых клеток». Они отражают не только отдельные виды НЭО, но и являются своего рода иллюстрацией истории открытия этой группы заболеваний: в 1902 г. Oberndorfer впервые ввел термин «карциноид»; в конце 70-х годов Pearse выдвинул концепцию специализированной высокоорганизованной клеточной системы, которую он назвал APUD-системой (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation).

НЭОЖКТ можно представить в виде двух больших групп 1-я — карциноиды; и 2-я — опухоли поджелудочной железы, к которым относятся: гастринома, соматостатинома, глюкагонома, випома, инсулинома. Карциноидные опухоли, развивающиеся из энтерохромаффинных клеток, и инсулинома, источником которой являются клетки островкового аппарата поджелудочной железы, в 80-90% случаев являются доброкачественными, поскольку в основе их лежит трансформация специализированных зрелых клеток. Источником других нейроэндокринных опухолей, таких как гастринома, випома, соматостатинома, является мультипотентная стволовая клетка, дающая начало как эндокринным, так и экзокринным клеткам. Потенция к злокачественному росту неоплазм из этих клеток достигает 60-70%. НЭО поджелудочной железы по способности секретировать специфический гормон делятся на функционирующие и нефункционирующие. Функционирующие опухоли составляют 60%, встречаются с частотой 3,6-4 на 1 млн. населения и включают в себя такие известные клинические синдромы, как синдром Золлингера — Эллиссона, гипогликемический синдром, синдром Вернера — Моррисона и др. Опухоли, не сопровождающиеся клиническими симптомами, называются нефункционирующими и составляют 15-30% всех НЭО.

Несмотря на отсутствие характерных клинических проявлений, эти опухоли также секретируют гормоны (хромогранин А, панкреатический полипептид YY), не вызывающие каких-либо клинических проявлений, но определяющие принадлежность их к НЭО. Карциноиды классифицируют по эмбриогенезу относительно отделов эмбриональной кишечной трубки: из верхней, средней и концевой части — foregut, midgut, hindgut соответственно. К foregut НЭО относят опухоли легких, тимуса, желудка, ДПК и поджелудочной железы; к midgut НЭО — опухоли тонкой кишки, аппендикса, правых отделов толстой кишки; к hindgut НЭО опухоли левой половины ободочной кишки и прямой кишки. В этих подгруппах для опухолей характерны определенные общие биологические и клинические характеристики. Так, foregut НЭО отличает низкое содержание серотонина, частая секреция гистамина и различных гормонов, определяющих клинику и онтогенез опухоли. Эта группа опухолей характеризуется высоким потенциалом метастазирования в кости и атипичным течением карциноидного синдрома. Midgut НЭО редко секретируют гормоны, но секреция серотонина и других вазоактивных субстанций (кинины, простагландины, субстанция Р) обусловливает высокую частоту карциноидного синдрома. В то же время, при локализации НЭО в дистальных отделах толстой кишки карциноидный синдром практически не встречается. При этом отмечается высокая частота метастазирования в печень и очень редко поражение костей. Нейроэндокринные опухоли могут возникать спорадически или как проявление наследственного синдрома множественных эндокринных неоплазий. Известно 4 синдрома: MEN-1, MEN-2, синдром von Hippel-Lindau, комплекс Carney. Наиболее часто с НЭОЖКТ ассоциируется синдром MEN-1, описанный в 1954 г. Вермером. Наследуется он по аутосомно-доминантному типу. У родственников I степени риск заболеть множественными эндокринными опухолями составляет 50%. Неоплазии в этой группе больных возникают в 2-4 органах, содержащих эндокринные клетки. Характерны следующие проявления MEN-1: паратиреоидная гиперплазия (90%), доброкачественные и злокачественные панкреатические эндокринные опухоли (80%), аденомы гипофиза (40%), аденомы надпочечников (15%), аденомы щитовидной железы, карциноиды, липоматоз. Лиц с MEN-1 во 2-3-й декаде жизни и их родственников подвергают тщательному мониторингу.

Для этого используют специальную программу скрининга, предложенную B. Eriksson, включающую обязательное определение следующих биохимических показателей:

  1. сывороточный кальций;
  2. паратиреоидный гормон в сыворотке;
  3. гастрин и инсулин в крови натощак;
  4. хромогранин А и панкреатический полипептид в плазме;
  5. пролактин в сыворотке у женщин.

Как указывалось выше, более половины нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта являются функционально активными. Секреция пептидных гормонов и аминов определяет клиническую картину. Целесообразным является более детальное рассмотрение опухолей, определяющих эти синдромы.

Карциноиды

Карциноидные опухоли встречаются с частотой 2-3 на 100 000 человек. Самая частая локализация карциноидных опухолей — червеобразный отросток, второе место занимает тонкая кишка (подвздошная в 23 % случаев, тощая кишка в 1%). Карциноиды толстой и прямой кишки редко сопровождаются карциноидным синдромом, на их долю приходится 1-2% всех раков этой локализации. В желудке и двенадцатиперстной кишке карциноид диагностируется лишь в 3-6% случаев, поэтому среди НЭО билиопанкреатодуоденальной области встречается всего в 3-4% случаев. Возникают карциноиды из желудочно-кишечных энтерохромаффинных клеток. К моменту постановки первичного диагноза метастазы определяются у 45% больных. По частоте метастазирования первое место занимает поджелудочная железа — 76%, затем идет тонкая и толстая кишка — 71%. Пятилетняя выживаемость всех карциноидов, независимо от локализации, составляет примерно 50%. В 10% случаев они ассоциируются с MEN-1.

Карциноидные опухоли секретируют в разных пропорциях биоактивные амины и пептиды, включая нейронспецифическую энолазу, серотонин, 5-гидрокситриптофан, синаптофизин, хромогранины А и С, инсулин, панкреатический полипептид, гормон роста, нейротензин, АКТГ, меланоцитстимулирующий гормон, кальцитонин, различные тахикинины, рилизинг-гормонp, фактор роста тромбоцитарного происхождения, гормон роста, бомбезин, трансформирующий фактор роста Р. Они могут быть определены в сыворотке заболевших с помощью иммунохимических и радиоиммунохимических методов. Специфическим клиническим проявлением является карциноидный синдром. Типичная форма синдрома отмечается в 95% случаев и чаще всего манифестирует при метастазах в печень. Для него характерны следующие симптомы: приливы (90%), поносы (70%), боли в животе (40%), поражение клапанов сердца (45%), телеангиэктазии (25%), диспноэ (15%), пеллагра (5%). Типичный синдром в первую очередь обусловлен серотонином, тахикининами, калликреином, простагландинами. Атипичный синдром регистрируется в 5% случаев, характеризуется приливами, головными болями, слезотечением, бронхоспазмами. Атипичный синдром является следствием опухолевой секреции 5-гидрокситриптофана, гистамина и других пептидов и гормонов и характерен для карциноидов желудка и ДПК. Приливы при атипичном синдроме проявляются кратковременным покраснением лица, шеи, туловища по сосковым линиям. Основными жалобами являются ощущение жара, слезотечение, потливость, зуд. Кожа при атипичном синдроме приобретает пурпурно-фиолетовый цвет, на месте эритемы возникают множественные телеангиэктазии. Эти изменения более длительные, чем при типичном синдроме. У больных развиваются кардиальные нарушения, обусловленные фиброзом эндокарда, который приводит к дефектам клапанов. Обычно повреждаются створки трикуспидального клапана и клапаны легочных вен, что ведет к трикуспидальной недостаточности и вторичной правожелудочковой недостаточности. При высоких уровнях тахикининов кардиологические осложнения особенно выражены. Больные с карциноидным синдромом страдают от белковой недостаточности, поскольку 50% пищевого триптофана расходуется на синтез серотонина. Наиболее тяжелым осложнением является карциноидный криз. Он может возникнуть спонтанно или провоцироваться такими факторами, как стресс, анестезия, биопсия опухоли. Все симптомы в этот период обостряются в связи с выбросом в кровь больших количеств биологически активных веществ. Карциноидный криз является неотложным угрожающим состоянием.Для диагностических целей, а также мониторинга терапии карциноидного синдрома, в моче определяют серотонин и его основной метаболит — 5-гидроксииндол- уксусную кислоту (5-HIAA). Если содержание в моче 5-HIAA > 150 мкмоль за 24 ч — это несомненное свидетельство карциноидного синдрома. В целом у пациентов с карциноидными опухолями прогноз относительно хороший — 5-летняя выживаемость для всех стадий заболевания составляет 50%. Пятилетняя выживаемость после появления карциноидного синдрома составляет 30-47%, так как появление этих симптомов является признаком поздних стадий заболевания

Инсулиномы

Эти опухоли были впервые описаны в 1938 г. Основной симптом — гипогликемия, связан с гиперсекрецией опухолью инсулина. У 97% больных он выше 10 pU/ml, в норме — менее 5 pU/ml. На 25% повышается уровень протоинсулина. Типичным для наличия опухоли является соотношение инсулина к глюкозе, равное 0,3. Инсулиномы в 90% случаев — доброкачественные опухоли, возникающие в 99% случаев в р-клетках поджелудочной железы, очень редко в двенадцатиперстной кишке. Лишь 4-5% инсулином имеют отношение к синдрому MEN-1. Эти опухоли встречаются с частотой 0,8-2,0/1 000 000. Среди больных инсулиномой 60% женщин. Обычно инсулиномы имеют небольшие размеры — не более 2 см, в 90% они носят характер солитарных, в 10% — множественных. Характерными клиническими проявлениями являются: триада Випля (симптомы гипогликемии, уровень глюкозы в крови — менее 45 mg/dl (менее 2,2 ммоль/л), исчезновение симптомов при принятии сахара); нейрогликопенические симптомы; адренергические симптомы. Больные испытывают чувство голода, у них расплывчатое зрение, спутанное сознание, нейропсихические нарушения, судороги. Проявлениями адренергических нарушений являются тремор, повышенная потливость.

Гастриномы (синдром Золлингера — Эллисона)

Впервые синдром образования множественных пептических язв дистальной части пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, тонкой кишки в результате гиперсекреции гастрина опухолью островкового аппарата поджелудочной железы описан в 1955 г. Опухоли, продуцирующие гастрин, получили название гастрином. Встречаются они с частотой 0,5-1,5 на 1 000 000 человек, чаще у мужчин. По частоте после инсулином занимают второе место среди эндокринных опухолей поджелудочной железы. В 70% случаев опухоли возникают в двенадцатиперстной кишке, в 25% — в головке поджелудочной железы, в 5% — в других органах (желудке, тонкой кишке). В большинстве случаев эти опухоли злокачественны, 25% опухолей связаны с мутацией MEN-1. Гастриномы обычно маленького размера, трудно обнаруживаются во время операции. Метастазы в лимфатические узлы и печень встречаются в 75-80% случаев уже на момент диагностики, метастазы в кости в 12%. Четко прослеживается вероятность озлокачествления гастрином в зависимости от размеров первичной опухоли. Если они менее 1 см в диаметре, метастазы в печень наблюдаются в 4%, при диаметре опухоли от 1 до 2,9 см — в 28%, от 3 см и выше — в 61%. Спорадические гастриномы растут медленно, в 34% они бессимптомны. Диагноз гастрином ставится в первую очередь с помощью биохимических исследований. В крови у больных обнаруживаются избыточные количества гастрина G-17 (в 80%) или G-34 (в 20%). Если рН желудочного сока более 2,5, диагноз гастриномы можно исключить. Кроме упомянутых вариантов гастрина, гастриномы экскретируют панкреатический пептид (РР) в 17-50% случаев, инсулин (20-30%), глюкагон (33%), соматостатин (35%), мотилин (29%), нейротензин (20%), гастрин рилизинг-пептид (10%), хромогранины А, В и С. В случае подозрения на органический гиперинсулинизм проводится проба с голоданием , которая считается положительной, если у пациента в течение 72 ч развивается триада Уиппла. При подозрении на СЗЭ для дифференциальной диагностики с гиперплазией G-клеток антрального отдела желудка и вторичной гипергастринемией целесообразно использовать кальциевый или секретиновый тест, а также пробу с белковой нагрузкой. Гипергастринемия обусловливает трофические нарушения в слизистой оболочке желудка, двенадцатиперстной и тонкой кишке. У 93% пациентов обнаруживаются пептические язвы, в 36% случаев они множественные. Возникающие при этом осложнения (перфорации, кровотечения, стеноз пилорического отдела) — основная причина летальности. Другим симптомом гастрином является диарея до 30 раз в сутки, связанная с повреждением слизистой оболочки тонкой кишки, нарушением ее моторики и физиологии (гиперсекрецией гастрина, инактивацией панкреатической липазы, осаждением желчных кислот)

Топическая диагностика НЭО состоит из последовательно чередующихся двух этапов: дооперационной и интраоперационной диагностики. Для этой цели в большинстве случаев используются традиционные и широко применяемые в медицине методики. Хирургический метод способен излечить больных гастриномой. После удаления первичной опухоли 51% пациентов переживают 5 лет. Симптомы, связанные с гиперсекрецией гормонов, исчезают после удаления опухоли. Однако, в большинстве случаев, гастриномы широко метастазируют в печень, лимфатические узлы, кости. При метастазах в печень лишь 30% пациентов доживают до 5 лет.

Випомы (синдром Вернера — Моррисона)

Опухоли получили такое название из-за секреции вазоактивного интестинального пептида (V1P). Впервые синдром описан в 1958 г Встречается в основном у взрослого населения с частотой 0,05-0,2 на 1 000 000 человек при соотношении мужчин и женщинам 1:3. Випомы в 70-80% случаев возникают в поджелудочной железе (в 75% случаев в ее хвостовой части), в 10-20% — в надпочечниках, нервных ганглиях, тонкой кишке, средостении, легких. Панкреатические випомы почти всегда злокачественные (в 80% метастазируют в печень), экстрапанкреатические — доброкачественны. Синдром MEN-1 диагностируется лишь у 6% больных. VIP приводит к развитию тяжелых, изнуряющих поносов, получивших название эндокринной холеры. Хронические поносы приводят к обезвоживанию, потере электролитов, тетанусу, судорогам, кардиальным изменениям. Из-за развития гипокалиемии возможна внезапная смерть. Кроме VIP, в сыворотке часто обнаруживается его предшественник РНМ-27 (пептид гистидин, метионин). Другими симптомами випом являются эритема кожи головы и туловища, гиперкальциемия, в 41% случаев гипохлоргидрия, гипергликемия.

Глюкагономы

Глюкагономы в 100% случаев возникают в а-клетках поджелудочной железы, в хвосте (50-80% случаев), в головке (в 22%), теле (в 14%). По заболеваемости глюкагономы относятся к крайне редким опухолям — от 0,01 до 0,1 на 1 000 000 человек. С синдромом MEN-1 связано 5-17% заболевших. Глюкагономы в 80% случаев злокачественные, метастазируют в печень в 90% случаев, в лимфатические узлы в 30%, редко описываются метастазы в позвоночник, яичники, по брюшине.

Связь симптоматики глюкагоном с выработкой глюкагона установлена в 1974 г Уровень глюкагона в крови больного превышает норму в 10 раз. Глюкагон стимулирует распад гликогена, глюконеогенез, кетогенез, секрецию инсулина, липолиз, тормозит желудочную и поджелудочную секреции. Клиническими проявлениями синдрома являются: потеря массы тела (70-80%), диабет (75%), дерматит (65-80%), стоматит (30-40%), диарея (15-30%). Нередкими проявлениями заболевания являются психические расстройства, тромбозы и тромбоэмболии. Первичные опухоли на момент диагностики достигают крупных размеров — от 5 до 10 см, в 80% случаев имеются отдаленные метастазы в печень.

Лечение нейроэндокринных опухолей

Проблема лечения больных с НЭО заключается не только в ликвидации опухолевого процесса, но и в избавлении от тягостного симптомокомплекса, обусловленного гиперпродукцией характерного активного гормона или пептида. Нередко причиной смерти больного является не прогрессия опухоли, а осложнения, развившиеся в результате гормональной гиперпродукции. Радикальное удаление первичной опухоли при НЭО является наиболее эффективным методом лечения, так как прерывает ни только рост злокачественной опухоли, но и избавляет больного от тягостных страданий. Эффективность хирургического лечения можно продемонстрировать исследованием, проведенным в Национальном институте рака (США). В группе из 151 больного, радикально оперированного по поводу НЭО, 10-летняя выживаемость составила 94%, метастатическое поражение печени за 10 лет отмечалось лишь в 3% случаев. При этом в контрольной группе из 26 человек, получавших лишь лекарственное лечение, метастазы в печень за 5 лет отмечались в 26% случаев. В первой группе не было смертей от прогрессирования опухоли, во второй — от генерализации процесса умерли 3 пациента. Это исследование дало возможность авторам сделать достаточно смелый вывод о том, что хирургическое вмешательство прекращает естественную историю развития НЭО. Несмотря настоль обнадеживающие результаты, в 65-70% случаев больные со злокачественными формами НЭО на момент первичного обращения имеют метастазы в печень и другие органы, что требует комплексного подхода для получения максимального клинического результата. Циторедуктивное удаление НЭО и ее депозитов является ведущим этапом лечения данной группы больных. Полное удаление опухоли и метастазов в печень дает возможность добиться 80% 5-летней выживаемости. L. Barclay и соавт.] опубликовали работу, в которой проанализировали результаты циторедуктивных операций у 20 больных с распространенными формами НЭО: у 10 больных отмечались метастазы в печень, причем, у 6 в обе доли, в 14 случаях опухоль поражала забрюшинные лимфатические узлы. Полной циторедукции удалось добиться в 75% случаев. За период 19 мес выживаемость составила 90%, у 60% не отмечалось рецидива заболевания. Иллюстрацией перспективности и необходимости циторедуктивных вмешательств является трансплантация печени, при ее изолированном метастатическом поражении. В публикациях H. Lang и соавт., Y.P. Le Treut и соавт. представлены отдаленные результаты лечения 12 и 31 больного с ортотопической трансплантацией печени (ОТТП) по поводу изолированного метастатического поражения нейроэндокринными опухолями. Послеоперационная летальность составила 14% и 19%; 5-летняя выживаемость — 50% и 36% соответственно. В то же время, необходимо отметить, что лечение метастатических форм НЭО не возможно без дополнительной химио- и симптоматической терапии.

Роль интерферона

Впервые K. Oberg в 1982 г. начал исследование эффективности интерферона при НЭО и получил объективный эффект у 15% больных. Анализ сводных данных лечения 383 больных альфа-интерфероном продемонстрировал следующие результаты: симптоматический эффект наблюдался в 40-60% случаев, биохимический ответ — в 30-60%, стабилизация опухоли (более 36 мес) — у 40-60% больных, редукция опухоли — 10-15%. Доза интерферона колебалась от 3 до 9 МЕ 3 раза в неделю. Использование интерферона в качестве второй линии (после химиотерапии) дало возможность получить ответ в 77% случаев. По данным К. Oberg, комбинация интерферонов с химиотерапией не улучшила результатов лечения. Таким образом, лечение интерфероном показано при опухолях с низкой пролиферативной активностью, как в первой, так и во второй линии, а также в качестве второй линии после химиотерапии. Комбинация интерферона и аналогов сандостатина целесообразна при клинически манифестированных формах НЭО.

Роль октреотида

Особое место в лечении больных с функционально активными НЭО имеет аналог природного соматостатина — октреотид Всего выделено 5 подтипов соматостатиновых рецепторов. Соматостатин и его синтетический аналог октреотид оказывают наибольшее блокирующее влияние через рецепторы 2-го и 5-го подтипов. Рецепторы соматостатина представлены и в первичных опухолях и в их метастазах. Природный соматостатин имеет короткий период полураспада (3 мин), поэтому не может быть использован для лечения нейроэндокринных опухолей. Для этих целей используется аналог соматостатина — октреотид, полураспад которого составляет 2 ч. Октреотид оказывает яркий симптоматический эффект, понижая секрецию гормонов и пептидов, экскретируемых при випомах в 89%, при глюкагономах — в 75%, при инсулиномах — в 65% наблюдений. Клиническое улучшение отмечается от 6 до 12 мес. После применения октреотида при разных опухолях поносы прекращаются у 40-60% больных Октреотид контролирует гипогликемию при инсулиномах, некролитические кожные повреждения при глюкагономах, что значительно улучшает качество жизни пациентов. При випомах октреотид полностью прекращает диарею в 38% случаев, еще у 38% больных значительно ее уменьшает, улучшает общее состояние в 75-85%, полностью подавляет секрецию VIP у 40% больных, уменьшает уровень этого пептида еще у 40%. Октреотид, помимо выраженного симптоматического эффекта, оказывает противоопухолевое действие. Большинство авторов признают, что аналоги соматостатина в обычных дозах замедляют рост нейроэндокринных опухолей. Е. Bajetta и соавт. у 58 больных со злокачественными нейроэндокринными опухолями показали, что октреотид в дозах 1,0 мг 3 раза в день обеспечивает длительную стабилизацию процесса (более 6 мес), редукцию клинических проявлений и снижение уровня маркеров опухоли (в 73% и 77% случаев соответственно). Имеются сообщения, что высокие дозы октреотида — 5 мг подкожно 3 раза в день обладают антипролиферативным действием, задерживают в 43% случаев рост опухоли при лечении в течение года. Определенный интерес представляет депо-форма октреотида — сандостатин (LAR). Кроме удобства (поскольку применяется один раз в месяц), он имеет преимущества перед обычным сандостатином за счет поддержания непрерывной концентрации препарата в организме, что увеличивает симптоматический и противоопухолевый эффекты. В таблице представлены сводные литературные данные, демонстрирующие антипролиферативный эффект препарата при НЭО в стандартных и высоких дозах. Стабилизация опухоли отмечалась в 36-70% случаев. Регрессия опухоли отмечалась лишь в 3-5% случаев при использовании высоких доз препарата. В последние годы открылись новые возможности терапии злокачественных нейроэндокринных опухолей, что связано с внедрением в клиническую практику радионуклидной терапии октреосканом (1111п-октреотид). Для радиотерапии используются высокие кумулятивные дозы октреоскана — 20 Gbq. Радиоактивный октреотид, внедряясь в опухолевую клетку, подавляет секрецию гормонов и оказывает антипролиферативный эффект. В 2004 г. опубликованы обнадеживающие результаты лечения 400 больных НЭО. Пятилетняя выживаемость пролеченных этим методом составила 50%

Химиотерапия

НЭО нельзя назвать чувствительными к химиотерапии, это обусловлено низкой митотической активностью, а также высокой экспрессией генов множественной лекарственной устойчивости (MDR-1) и антиапоптотического гена (BCL-2). Спектр эффективных химиотерапевтических препаратов для лечения генерализованных форм нестоль уж велик. Стрептозотоцин (СЗТ) долгое время считался основным препаратом для лечения НЭО. В режиме монотерапии стрептозотоцином объективный эффект зарегистрирован у 46,8% больных. В то же время, применение доксорубицина в режиме монотерапии дало эффект лишь у каждого пятого больного (20%). Комбинация стрептозотоцина и доксорубицина вызывает эффект у 69% больных. Комбинация стрептозотоцина с фторурацилом активна у 45% пациентов. Таким образом, в настоящее время принято считать, что комбинация стрептозотоцина и доксорубицина более эффективна при высокодифференцированных НЭО, а при анаплазированных НЭО предпочтение отдается сочетанию цисплатина и этопозида (эффект достигается в 67% случаев). Необходимо также отметить, что имея в арсенале такие препараты, как интерферон, аналоги сандостатина, октреоскан, обладающие сравнимым с химиотерапией эффектом, но значительно меньшей токсичностью, показания для ее проведения должны быть четко определены. На сегодняшний день химиотерапия показана при генерализованных формах низкодифференцированных НЭО, а также при опухолях, резистентных к другим видам лечения.

Нейроэндокринные опухоли — именно так называют одни из наиболее редких медленно развивающихся типов рака, формирующихся из нейроэндокринных клеток организма. Другими названиями этого заболевания являются – карциноид, который обычно используют в отношении нейроэндокринных опухолей бронхов, червеобразного отростка, легких, и нейроэндокринная карцинома.

Что такое нейроэндокринная опухоль

Нейроэндокринная опухоль может встречаться не только как самостоятельное заболевание, но и быть составляющей синдрома множественной эндокринной неоплазии (МЭН).

Такого типа неоплазии относят к гетерогенной группе эпителиальных новообразований, которые образуются из клеток APUD-системы (т.е. клеток, поглощающих аминокислоты-предшественники с помощью реакции декарбоксилирования). Апудоциты – это эндокриноподобные клетки (эндокриноциты),, которые расположены в различных органах и тканях. Они могут быть единичными или формировать незначительные скопления. В общем известно около 60 видов таких клеток.

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) бывают злокачественными и доброкачественными, которые формируются из нервных клеток, вырабатывающих гормональные вещества. Чаще такие клетки находятся в ЖКТ, а именно в тонкой кишке, аппендиксе, желудке, прямой кишке. Реже – в толстой кишке, легких, тимусе, яичниках, яичках, простате. Нейроэндокринные клетки располагаются в пищеварительном тракте, дыхательных путях, железах внутренней секреции: поджелудочной, надпочечниках, питуитарной (гипофиз) и щитовидной железах. В медицинской практике эта патология встречается нечасто, причем преимущественно в злокачественной форме.

Развитие заболевания начинается, когда эти клетки начинают бесконтрольно размножаться, и происходит гиперплазия патологической ткани. Такие виды неоплазии появляются спорадически или являются результатом одного из наследственных синдромов, которые сопровождаются формированием множественных нейроэндокринных новообразований в разных органах.

Причины возникновения заболевания

Точные причины возникновения этого заболевания неизвестны, но предполагают, что генетическая наследственность является одной из главных причин. Считается, что на развитие заболевания влияют генетические мутации, нарушающие регуляцию роста нейроэндокринных клеток. Риск появления нейроэндокринных неоплазий выше у пациентов с наследственным заболеванием — множественной эндокринной неоплазией (МЭН). МЭН 1-го и 2-го типа обусловлена передачей по наследству мутантного гена.

Также вероятными причинами развития рака считаются:

  • нарушения в деятельности иммунной и эндокринной системы;
  • влияние вредных токсических веществ;
  • частые стрессы;
  • пагубные привычки (употребление алкоголя и курение);
  • вирусные инфекции в организме;
  • интоксикация организма;
  • влияние ионизирующего излучения;
  • хронические болезни ЖКТ.

Особенности заболевания

Такие опухоли сложны для диагностирования из-за отсутствия симптомов на ранних стадиях развития (этот вид рака называют «скрытый убийца»).

Опухоли растут медленно (имеют длительный латентный период) и не приносят дискомфорта пациентам, пока не достигнут запущенной стадии. Первичные нейроэндокринные новообразования могут длительное время оставаться небольшой величины и проявляться симптоматикой только после метастазирования в другие органы. Непредсказуемость такого типа рака – еще одна отличительная особенность, что мешает правильной постановке диагноза, опухоли могут быть медленно растущими или отличаться высокой агрессивностью роста.

Принимая во внимание особенности эмбриогенеза, отмечают 3 группы нейроэндокринных новообразований:

  • неоплазии, которые происходят из верхней части первичной эмбриональной кишки, которая дает начало пищеводу, бронхам, желудку, легким, и верхней части 12-типерстной кишки;
  • новообразования, берущие свое начало из средней части первичной эмбриональной кишки, которая дает начало нижней части тонкой кишки, 12-типерстной кишки и верхних частей толстого кишечника, куда входят аппендикс, подвздошная, восходящая ободочная, слепая кишка;
  • нейроэндокринные опухоли, которые происходят из нижней части первичной эмбриональной кишки, дающей начало прямой кишке и нижним частям толстого кишечника.

По локализации новообразования делят на бронхопульмональные нейроэндокринные опухоли и новообразования пищеварительной системы. Нейроэндокринные новообразования легких и бронхов составляют примерно 25% от всего числа нейроэндокринных опухолей. НЭО системы пищеварения – больше 60% от числа нейроэндокринных новообразований.

НЭО системы пищеварения делят на эндокринные карциномы (карциноиды) и другие новообразования — глюкагономы, инсулиномы, гастриномы, випомы, соматостатиномы. Эндокринные карциномы обычно расположены в тонкой кишке и аппендиксе, прочие опухоли — преимущественно в поджелудочной железе.

Новообразования, формирующиеся не в дыхательной системе и ЖКТ, составляют примерно 15% от общего числа опухолей этого вида.

Все нейроэндокринные опухоли системы пищеварения (по классификации ВОЗ), независимо от их вида и точного места расположения делятся на 3 категории:

  • высокодифференцированные новообразования с неопределенной степенью злокачественности и доброкачественным течением;
  • высокодифференцированные новообразования с низкой степенью злокачественности;
  • низкодифференцированные новообразования с высокой степенью злокачественности.

Степень агрессивности принято обозначать буквами G (высокая степень агрессивности обозначается G3 или G4, средняя – G2, низкая агрессивность определяется как G1).

Нейроэндокринные опухоли системы дыхания (карциноиды) подразделяют на 4 вида:

  • мелкоклеточный рак легкого;
  • крупноклеточная нейроэндокринная карцинома;
  • низкой степени злокачественности;
  • средней степени злокачественности.

Кроме этого, существует классификация ВОЗ для подобных опухолей различной локализации, которая опирается при разделении по типам на размеры первичной опухоли, степени вовлеченности нервов, кровеносных и лимфососудов, глубины прорастания в толщу подлежащих тканей, присутствия или отсутствия метастаз и других факторов, которые способны оказать воздействие на течение болезни:

  • нейроэндокринные новообразования ЖКТ;
  • нейроэндокринные опухоли легкого;
  • новообразования эндокринных клеток внутренней секреции, в свою очередь, делятся на:
  1. опухоль гипофиза;
  2. медуллярный рак щитовидной железы;
  3. новообразования паращитовидной железы;
  • феохромоцитома (опухоль надпочечников — гормонально-активная);
  • карцинома Меркеля (опухоль злокачественного течения из клеток кожи);
  • новообразования прочих локализаций (тимуса, простаты, почек, яичников, молочной железы).

Самой распространенной считается классификация, в которой за основу берется гормон, вырабатываемый поврежденными клетками. Базируясь на эту классификацию, выделяют:

  • випомы;
  • инсулиномы;
  • гастриномы;
  • соматостатиномы;
  • глюкагономы.

Нейроэндокринные опухоли ЖКТ обычно диагностируются в области червеобразного отростка, следом по распространенности идут нейроэндокринные образования тонкого кишечника. Опухоли толстого кишечника и прямой кишки возникают в 1-2% от всего числа раковых процессов этой области. Новообразования желудка и 12-типерстной кишки диагностируются относительно редко.

Самым характерным симптомом опухолей ЖКТ считается карциноидный синдром, который появляется после формирования метастаз в печени и сопровождается приливами, болевыми ощущениями в животе, диареей. Иногда могут возникать поражения клапанов сердца, расстройства телеангиэктазии и дыхания.

Часто у пациентов с такими опухолями отмечаются приливы, причина которых в выбросе в кровь большого числа серотонина, простагландинов, тахикининов. Приливы появляются спонтанно, на фоне эмоционального напряжения, употребления алкоголя, физической нагрузки, и могут продолжаться от нескольких минут до нескольких часов, также они могут сопровождаться гиперемией верхней части туловища или лица в сочетании с тахикардией, головокружением, гипотонией (иногда – гипертонией).

Диарея (понос) может возникать и на фоне приступов, и в их отсутствие у 75% больных с таким диагнозом. У 5% пациентов возникает пеллагра, которая проявляется нарушениями сна, слабостью, невритом, высокой агрессивностью, дерматитом, кардиомиопатией, глосситом, фотодерматозом, когнитивными расстройствами.

У некоторых пациентов наблюдается атипичное протекание карциноидного синдрома, которое объяснимо выбросом 5-гидрокситриптофана и гистамина в кровь. Чаще это случается при НЭО верхней части 12-типерстной кишки или желудка. Такой вид опухоли проявляется приливами, бронхоспазмом, головной болью, слезотечением.

Осложнением нейроэндокринных опухолей считается карциноидный криз. Он формируется на фоне инвазивной процедуры (биопсии), хирургического вмешательства или сильного стресса, но способен появляться и без внешних видимых причин. Этому состоянию сопутствуют сильный бронхоспазм, выраженная тахикардия, резкое снижение артериального давления. Криз считается опасным для жизни и нуждается в проведении неотложных лечебных мероприятий.

Инсулиномы обычно имеют доброкачественное течение, формируются как одиночными опухолями, таки и множественными. У женщин заболевание диагностируется чаще, чем у мужчин. Этот вид опухолей имеет следующие симптомы:

  • появляется гипогликемия;
  • может появляться чувство голода,
  • возможны нарушения зрения;
  • спутанность сознания;
  • гипергидроз и дрожание конечностей;
  • судороги.

Гастриномы обычно имеют злокачественное течение. Они чаще диагностируются у мужчин, и их появление у четверти заболевших обусловлено генетической предрасположенностью.

У большинства пациентов к моменту диагностирования выявляются метастазы в печень или в кости. Главным симптомом заболевания являются единичные или множественные пептические язвы, может также наблюдаться тяжелая диарея. Причинами смертельного исхода такого вида опухоли часто становятся нарушения функциональности органов, затронутых отдаленными метастазами, кровотечение или перфорация.

Випомы чаще возникают в поджелудочной железе, реже встречаются в тонкой кишке, легких, надпочечниках или средостении. Панкреатические опухоли чаще бывают злокачественного характера, внепанкреатические – доброкачественного течения. Наследственная предрасположенность типична в 6% случаев. Главным симптомом считаются хронические поносы изнуряющего характера и опасные для жизни, которые могут провоцировать водно-электролитный дисбаланс и развитие сердечно-сосудистых расстройств, судорог. Другие симптомы — гипергликемия и гиперемия верхней части тела.

Глюкагономы обычно располагаются в поджелудочной железе. Чаще протекают злокачественно, могут давать метастазы в печень, лимфоузлы, позвоночник, яичники. Для этих новообразований характерны снижение веса, расстройства стула, диабет, стоматит и дерматит. Также могут возникать тромбоэмболии, тромбозы, психические нарушения.

Если рассматривать общую симптоматику нейроэндокринных опухолей, то самыми распространенными среди них будут такие симптомы:

  • тошнота и рвота;
  • артериальная гипертензия (рост артериального давления);
  • увеличение или уменьшение массы тела;
  • чрезмерная потливость;
  • приступы паники, повышенная тревожность;
  • тахикардия (сбой ритма сердечных ударов);
  • внутренние кровотечения;
  • головные боли;
  • симптомы желтухи;
  • подкожное уплотнение, иногда заметное визуально и имеющее красноватый, синюшный, розоватый оттенок;
  • повышение температуры;
  • язва желудка, пищевода, тонкого кишечника;
  • постоянные боли в пораженной области тела;
  • сыпь на коже;
  • нарушение кишечной перистальтики;
  • гипогликемия;
  • астма, сильные приступы кашля;
  • потеря аппетита;
  • расстройства мочеиспускания;
  • проблемы со зрением;
  • судороги;
  • анемия.

Диагноз ставится с помощью результатов исследований — лабораторных и инструментальных.

При эндокринных карциномах выясняют в крови уровень серотонина и в моче – уровень 5-ГИУК. При инсуломах делают анализы крови на наличие инсулина, глюкозы, С-пептида, проинсулина. При глюкагономах проводят анализ крови на наличие глюкогена, при гастриномах анализ делается на наличие гастрина, при випомах проводят анализ на вазоактивный интестинальный пептид. Кроме того, обследование включает:

  • сцинтиграфию;
  • ПЭТ анализ;
  • УЗИ органов брюшной полости;
  • КТ и МРТ;
  • различные эндоскопические исследования.

Если имеются подозрения на злокачественный характер опухоли, то проводят биопсию.

Как лечат нейроэндокринные опухоли

В терапии нейроэндокринных опухолей используют такие способы лечения:

  1. хирургическое вмешательство;
  2. химиотерапия;
  3. биологическая терапия;
  4. таргетная терапия;
  5. лучевая терапия;
  6. радиотермоабляция;
  7. симптоматическая терапия.

Радикальным методом терапии данного вида опухоли является хирургическое иссечение в границах здоровых тканей. Если опухоль представляет собой множественные новообразования, этот вид лечения не применяется.

Биологическая терапия или иммунотерапия помогает иммунной системе бороться с опухолью. Созданные искусственно или производимые организмом человека вещества применяют для стимуляции, воспроизведения или усиления противоопухолевого иммунитета.

При стремительном развитии злокачественных новообразований предписывают лечение химиотерапией. Таргетная терапия подразумевает применение лекарственных препаратов, которые не повреждают здоровые клетки, а идентифицируют раковые и уничтожают только их. Лучевая терапия подразумевает применение больших доз излучения для уничтожения раковых клеток. Терапия методом радиочастотной абляции подразумевает применение электрического высокочастотного тока для воздействия на очаги опухоли. Для снижения проявления симптомов проводят симптоматическое лечение с применением «Октреотида» и прочих аналогов соматостатина.

Схему лечения нейроэндокринных опухолей врач-нейроэндокринолог назначает, опираясь на тип, размер опухоли, ее расположение, степени распространенности и общего состояния здоровья больного. Часто осуществляют комбинированное лечение, что показывает большую эффективность в лечении опухоли этого вида.

Видео по теме:

Прогноз заболевания

Прогноз зависит от степени злокачественности опухоли, ее типа и распространенности. Средняя 5-ти летняя выживаемость пациентов с эндокринной карциномой около 50% случаев, при карциноидном синдроме — 30-47%. При гастриноме (при отсутствии метастаз) 5-ти летняя выживаемость — 51% случаев, с метастазами – не более 30 %. При диагностировании глюкагономы прогноз неблагоприятен, но средние показатели не установлены из-за редкости этого типа болезни.

Твердая нейроэндокринная карцинома молочной железы: маммографические и сонографические особенности в тринадцати случаях

Это исследование предназначалось для определения и количественного определения характеристик маммографии и сонографии в 13 случаях твердой нейроэндокринной карциномы молочной железы (NEBC) и для анализа связи радиологических данных с клиническими и гистопатологическими данными. Были проанализированы клинические данные и результаты визуализации 13 женщин с гистологически подтвержденным твердым NEBC. Данные визуализации были оценены двумя радиологами для консенсуального диагноза. Все пациенты представлены одной ощутимой массой; только 1 случайная боль в груди, а 5 жаловались на сброс жидкости. У 7 пациентов массы были прочными и мобильными. Региональный метастаз лимфатических узлов отмечен у всего 1 пациента. Для 10 пациентов, которым была выполнена маммография, у 6 была масса, у 1 были кластерные небольшие узлы с кластеризованными пункционными микрокальцификациями, у 2 была асимметричная фокальная плотность, а у 1 была утиная пункционная кальцификация. Большинство масс имели неправильную форму с нечеткими или микроразрушенными краями. Для 9 пациентов, подвергшихся ультрасонографии (США), было изображено 9 масс, все из которых были гипоэхоактивны, в основном с неправильной формой и без акустических явлений. Также были выявлены различные типы акустических явлений. Один пациент развивал отдаленные метастазы во время наблюдения. NEBC имеет множество презентаций, но в основном он наблюдается на маммограммах как плотная, нерегулярная масса с нечеткими или микроразмерными полями. Сонографически он обычно представляет собой нерегулярную, гетерогенно гипоэхогенную массу с нормальной передачей звука. Истории выпадения ниппелей и кальцификации, наблюдаемые с использованием изображений, не редки.

Нейроэндокринная карцинома молочной железы (NEBC) — редкая опухоль с неясным гистогенезом. В 1977 году было зарегистрировано 8 случаев опухолей молочной железы с аргирофилией и цитоплазматическими плотными сердечниками, которые впервые были классифицированы как NEBC . В 2003 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) классифицировала нейроэндокринные опухоли груди как таковые с иммуногистохимической экспрессией одного или нескольких маркеров in at менее 50% опухолевых клеток . Нейроэндокринные опухоли включают твердую нейроэндокринную карциному, атипичную карциноидную опухоль, карциному мелких клеток / овес и крупную клеточную нейроэндокринную карциному . Ранее сообщаемыми случаями твердой нейроэндокринной карциномы были отдельные случаи заболевания или небольшие серии, описывающие главным образом клинико-патологические и иммуногистохимические особенности этой опухоли — . В этой статье мы сообщали о маммографических и сонографических результатах этой редкой опухоли и относились к радиологическим проявлениям с клиническими и гистопатологическими сообщениями.

Образцы патологически подтвержденного твердого NEBC были получены из Ракового центра Университета Сунь Ят-сена в соответствии с руководящими принципами институционального обзора и были рассмотрены. Пациенты проходили лечение в период с марта 2004 года по июль 2010 года. Были проанализированы истории болезни, результаты физического обследования, лечение, наблюдения, результаты первичной визуализации (маммографические и ультрасонографические) и результаты гистопатологии.

Маммография с двумя рутинными позициями (краниокаудальная и медиолатеральная наклонная) была выполнена с использованием Senographe DS (General Electric, США) или MUG-100A (Toshiba Cooperation, Япония). Все маммограммы были проанализированы двумя радиологами, специализирующимися на картировании груди, с информацией из гистопатологических диагнозов, но не от физического обследования или сонографических записей. В соответствии с критериями, установленными Американской коллегией радиологии «Система отчетности и данных о грудном вскармливании» (BI-RADS) , были проанализированы следующие маммографические признаки: паренхимальные модели, массовые характеристики (форма, маржа, плотность, размер и местоположение) , наличие и тип микрокальцификации, связанные с этим искажения архитектуры и изменения кожи.

Сонография была выполнена с использованием Siemens Acuson Sequoia 512 (Siemens Ultrasound, Mountain View, CA) с линейным преобразователем 15L8 (7,0-14,0 МГц). Оригинальные сонографические отпечатки и записи каждого пациента были просмотрены после маммограмм. Каждая сонограмма оценивалась по форме поражения, марже, текстуре эха, эхогенности и заднему акустическому явлению в соответствии с критериями BI-RADS .

Секции тканей опухолей и лимфатических узлов у этих пациентов были проанализированы двумя патологами для консенсуального диагноза. Ткани фиксировали в 10% формальдегиде и регулярно обрабатывали. Гистологические и иммуногистохимические исследования проводились на парафиновых срезах по критериям ВОЗ для диагностики NEBC: более 50% инвазивных опухолевых клеток имели цитоплазматическую иммунореактивность для NSE, Syn или CgA. Иммуногистохимические маркеры в этом исследовании включали NSE, Syn, CgA, рецептор эстрогена (ER), рецептор прогестерона (PR), HER2 (CerbB-2) и Ki-67. Индекс Ki-67 был получен путем расчета процента положительных опухолевых клеток. Оценка Ki-67 определялась как ноль (≤ 10%), низкий (10% -25%), средний (25-50%) и высокий (≥ 50%). Положительные результаты NSE, Syn или CgA определялись как доля более 50% опухолевых клеток с положительным окрашиванием. Затем маммографические и сонографические данные сравнивались с результатами гистопатологии. Информация о статусе лимфатических узлов была получена после послеоперационных патологических сообщений.

Обследование опухолей (CEA и CA153), маммография грудной клетки, рентгенография грудной клетки, ультрасонография брюшной и тазовой области проводились каждые три месяца в первые два года после начальной терапии каждые шесть месяцев в течение следующих двух лет и каждый год после этого Август 2011 г. Магнитно-резонансная томография мозга (МРТ) и компьютерная томография всего тела (КТ) не проводились регулярно.

Были собраны образцы от 13 пациентов с NEBC. Клинические характеристики 13 пациентов приведены в таблице 1.

Все пациенты были женщинами. Их возраст варьировался от 36 до 78 (медиана, 53) года на момент постановки диагноза. Все пациенты отрицали большинство факторов риска развития рака молочной железы, таких как семейная история рака молочной железы, аннулирование, раннее менархе (возраст 55 лет) или поздняя беременность (возраст> 30 лет). Продолжительность истории симптомов варьировалась от 1 недели до 5 лет. У каждого пациента была ощутимая масса. Только 1 испытывала случайную боль в груди, а 5 жаловались на кровоточивость жидкости; другие отрицали дискомфорт.

Физические обследования показали, что у 7 пациентов была мобильная твердая масса, у 3 была неподвижная твердая масса, у 1 была мобильная цепкая масса, у 1 была неподвижная цепкая масса, а у 1 была подвижная мягкая масса. Из 13 масс 5, расположенных в левом верхнем внешнем квадранте, 2 в правом верхнем внешнем квадранте, 2 в левом нижнем внутреннем квадранте, 2 в области ретро-ареолы, 1 в правом верхнем внутреннем квадранте и 1 в левый верхний квадрант. Среди 13 пациентов 4 прошли маммографию, 3 прошли ультрасонографию и 6 пациентов прошли оба. Расположение очагов подтверждено маммографией и ультрасонографией.

Все пациенты подверглись модифицированной радикальной мастэктомии с эндокринной терапией. Зазор в аккрелярном лимфоузле выполнялся у 7 пациентов. Для пациентов моложе 60 лет также применяли адъювантную химиотерапию.

Маммографические находки твердых NEBC у 10 пациентов приведены в таблице 2. На маммографии паренхиматозные картины груди были рассеяны фиброгландиальной плотностью у 7 пациентов, почти полностью жирной у 2 пациентов и гетерогенной плотности у 1 пациента. Маммография выявила, что у 6 пациентов были одиночные массы ; 1 были сгруппированы небольшие узлы с нечеткими краями и пунктирной кальцификацией (рис. 2А); 2 имела фокальную асимметрию (1 с пункционной кальцификацией) без признаков твердой массы; и 1 имела изолированную кальцификацию без признаков твердой массы. Все поражения имели высокую плотность. Размер варьировался от 10 до 40 мм (в среднем 26 мм).

МРМ, модифицированная радикальная мастэктомия; С, химиотерапия; E, эндокринная терапия; MFS, выживаемость без метастазов. Данные региональных лимфатических узлов представлены как количество положительных лимфатических узлов / количество лимфатических узлов, пораженных лимфаденопатией. Шесть пациентов не проходили лимфаденопатию.

Числа всех случаев идентичны номерам в таблице 1. L, слева; R, справа; UOQ, верхний внешний квадрант; LIQ, нижний внутренний квадрант; UIQ, верхний внутренний квадрант; РЕТРО, район ретро-ареолы; UQ, верхний квадрант. Фокальная асимметрия определяется как асимметрия плотности ткани с аналогичной формой на двух видах, но полностью отсутствует границами и видимость истинной массы . bМаммография выявила только одиночную кальцификацию у пациента № 6.

Сонографические данные твердых NEBC у 9 пациентов приведены в таблице 3. При сонографии все массы были гипоэхоактивными (рис. 1В, 2В). Семь были неправильной формы: 4 с нечеткими краями и без акустических явлений; 1 со спиральными краями и без акустических явлений; 1 с микроволоконными краями и задней акустической тенью; 1 с описанными полями и без акустических явлений. У двух была округло-яйцевидная форма с описанными краями и последующим акустическим усилением. У пяти масс была разнородная текстура эха: у 4 были кальцификации, тогда как у 1 было кистозное изменение. Другие 4 массы имели однородную текстуру эха.

A, краниокаудальная маммограмма левой груди показывает 20-мм круглую массу с нечеткими краями (стрелка). B, сканирующая сканирующая плоскостная сканирование показывает 18-мм, круглую, гипоэхогенную, сплошную массу с последующим усилением (стрелка). C, на микрофотографии (HE) показаны множественные образования розеток и расширение каналов (стрелка) компонентов in situ и инвазивных компонентов с промежуточной фиброваскулярной тканью. D, микрофотография (анти-CgA) демонстрирует выраженную позитивность хромогранина A.

A, краниокаудальная маммограмма правой груди показывает аномальную плотность (стрелку), состоящую из нескольких кластеризованных конкреций с нечеткими краями и скопленных пункционных кальцификаций. B, сканирующая сканирующая плоскостная сканирование показывает нерегулярную, гипоэхогенную, сплошную массу с неоднородной текстурой эха и нормальной звуковой передачей (стрелка). C, на микрофотографии (ОН) показано четкое образование розетки (стрелка), состоящее из удаленных расположенных ячеек с одинаковым размером и круглыми или шпиндельными ядрами. D, микрофотография (анти-NSE) демонстрирует заметную положительную реакцию NSE.

У 5 пациентов была проведена предоперационная биопсия легкой аспирации иглой (FNA). Один из них был подозрительным для внутриутробной карциномы, 1 был подозрительным для карциномы протоков, 1 был отрицательным, а 2 считались инвазивной протоковой карциномой. Все пациенты подверглись модифицированной радикальной мастэктомии с эндокринной терапией. Зазор в аккрелярном лимфоузле выполнялся у 7 пациентов. Для пациентов моложе 60 лет также применяли адъювантную химиотерапию.

Числа всех случаев идентичны номерам в таблице 1.

Гистопатологическое обследование показало как in situ, так и инвазивные компоненты у всех пациентов. При грубом патологическом исследовании опухоли были бледно-серыми или коричневатыми и твердыми или хрупкими, с преимущественно нерегулярными краями. Гистологически опухолевые клетки были среднего размера, в основном плазмацитоида или веретено с обильной эозинофильной цитоплазмой и имели округлые до яйцевидных ядер. Размер клеток был относительно однородным. Клетки были расположены в гнездах, аденоидоподобных и cribriform формациях. Псевдорешетки наблюдались в большинстве опухолей (рис. 1C, 2C).

Иммуногистохимическое исследование показало высокий (≥ 50%), средний (25% -50%), низкий (10% -25%) и отсутствие (≤ 10%) Ki-67 иммуноокрашивания в 2, 3, 5 и 3 NEBC, соответственно. Семь пациентов были высокоположительными для всех трех нейроэндокринных маркеров, 3 для NSE и Syn, 1 для CgA и Syn, 1 для NSE и 1 для CgA (рис. 1D, 2D). Все пациенты были положительными для ER и PR и отрицательными для CerbB-2. Только один пациент продемонстрировал метастазы региональных лимфатических узлов.

К августу 2011 года 12 пациентов наблюдались в течение 41-99 месяцев, медиана составила 67,5 месяца; 1 была потеряна после того, как она закончила начальную терапию. Никакого рецидива не было найдено. CEA был изменен с отрицательного на слабоположительный у 1 пациента, у которого метастазы были обнаружены в печени и костях ПЭТ-CT через 21 месяц после лечения. Этот пациент умер от дисфункции печени через 25 месяцев после диагноза метастазов в печени. Остальные 11 пациентов были живы и свободны от метастазов.

Первичный NEBC был недавно признан как отдельная сущность, и, как полагали, он возник из эндокринной дифференциации карциномы молочной железы, а не из ранее существовавших эндокринных клеток в груди . Однако гистогенез остается неясным. В 2003 году Всемирная организация здравоохранения установила диагностические критерии для первичных NEBC как опухолей, которые проявляют морфологические признаки, подобные тем, которые имеют нейроэндокринные опухоли как желудочно-кишечного тракта, так и легких, и которые экспрессируют нейроэндокринные маркеры в более чем 50% опухолевых клеток . Из-за этих недавно определенных критериев трудно определить фактическую распространенность NEBC путем изучения литературы. Guenhan-Bilgen и др. заявили, что распространенность была только 0,27% в серии из 1845 гистопатологически доказанных карцином груди. Нейроэндокринные опухоли включают твердую нейроэндокринную карциному, атипичные карциноидные опухоли, карциному мелких клеток / овес и крупную клеточную нейроэндокринную карциному . NEBC чаще встречается у пожилых женщин, и большинство пациентов находятся в возрасте от 60 до 70 лет . Сообщалось также о заболевании у мужчин . Наши пациенты были все женщины со средним возрастом 53 года (диапазон от 36 до 78 лет) на момент постановки диагноза. У всех пациентов была 1 осязаемая масса; 1 жаловался на случайную боль в груди, а у 5 был параллельный кровопролитный разряд сосков. Все пациенты отрицали большинство факторов риска рака молочной железы и карциноидного синдрома.

Гистологически, за исключением NEBC с небольшими клетками, большинство NEBC обычно состоят из однородной популяции клеток с обильной эозинофильной цитоплазмой и круглыми ядрами с очерченным (солевым и перцем) хроматином. Возможно, они растут в гнездах и напоминают карциномы молочной железы протоков или растут в пряди и напоминают лобулярные карциномы молочной железы . Сообщалось, что нейроэндокринные маркеры являются наиболее важной функцией диагностики . Кроме того, сходство морфологии NEBC с нейроэндокринными опухолями из других клеток происхождения затрудняет их отличать от метастазов с других сайтов . Однако внутривенные компоненты могут поддерживать возможность рождения молочной железы , . Все наши случаи имели компоненты in situ, которые подтвердили диагноз первичного NEBC.

Хотя диагноз NEBC возможен или может быть заподозрен в биопсии FNA , FNA часто неадекватна, и результаты могут быть неверно истолкованы как аденокарцинома . Более того, по сообщениям, карциноидный кризис спровоцирован FNA . В наших случаях биопсии FNA были получены у 5 пациентов. Ни у кого не было признаков вдохновенного карциноидного кризиса, и никто не был идентифицирован как NEBC от FNA.

Как описано выше, NEBCs обычно сообщаются на основании клинико-патологических особенностей — . До сих пор сообщались только отдельные случаи или небольшие серии твердых NEBC с их характеристиками изображения , , . Fujimoto и др. описали случай, когда поражения были относительно однородными на сонограммах, но имели неправильную форму и частично нечеткие поля. Также было зафиксировано небольшое усиление задней акустики. Gunhan-Bilgen и др. сообщили 5 случаев твердого папиллярного NEBC со средним размером поражения 22 мм. Маммографически, форма масс была круглой у 4 пациентов и нерегулярной в 1. Поляки были spiculate у 2 пациентов, расплывчатые у 1 пациента, микролофулированные у 1 пациента и частично скрытые у 1 пациента. Сонографически у 4 пациентов были гипоэхогенные массы с однородной текстурой эха и без акустических явлений.

Здесь мы описываем особенности формирования изображения 13 случаев твердого NEBC. Насколько нам известно, это отчет с самой большой серией этой очень редкой опухоли с обширными маммографическими, сонографическими и клинико-патологическими данными. Маммографически наши пациенты обычно появляются с нерегулярной массой с нечеткими или микроволоконными полями. Когда ткань груди является гетерогенно или чрезвычайно плотной, маммография имеет относительно низкую точность. Маммограмма пациента № 6 показала только одиночную кальцификацию, тогда как сонография выявила массу у этого пациента. Сонографически они имели нерегулярные или округло-яйцевидные гипоэхогенные массы, которые проявляли преимущественно гетерогенную текстуру эха с описанными полями и нормальную передачу звука.

Сонографические и маммографические данные тех же пациентов были в значительной степени последовательными. Эти данные могут частично относиться к интрадуктальной картине роста и инвазивности NEBC в окружающей ткани, которые были идентифицированы гистопатологически. Кальцификация была обнаружена у 4 из 13 пациентов, что было аналогично предыдущим сообщениям , . В 1983 году Уэйд и др. сообщил первый случай с описанными особенностями изображения, в которых поражение имело как твердые, так и кистозные компоненты на ультразвуковых тонах. Кистозные изменения были также обнаружены у 1 наших пациентов. Кроме того, задняя акустическая тень была обнаружена у 1 пациента, о чем ранее не сообщалось.

Радиологически NEBC необходимо дифференцировать от различных инвазивных карциномов молочной железы, таких как инвазивная дольковая карцинома (ILC) и инвазивная протоковая карцинома, а не в других случаях (IDC-NOS). Эти типы карциномы молочной железы проявляют нерегулярную или угловатую массу с неопределенными границами, которые являются гипоэхогенными с гетерогенным внутренним эхом на ультрасонограммах. Для ILC функции дифференциации могут включать в себя мультифокальность, трудности клинического обнаружения, заднюю акустическую тень и изоденту или гипотензию . Для IDC-NOS ключевыми признаками являются косые черты , в то время как эта особенность не наблюдалась в NEBC в этом исследовании. Тем не менее, в этом исследовании, при ограниченном числе случаев, NEBC не проявлял особой внешности, которая могла отличить его от других видов рака молочной железы.

Сообщается, что NEBC демонстрирует сильную положительную реакцию ER и PR и отрицательность CerbB-2 , , что согласуется с нашими наблюдениями. Ki-67 широко известен как важный прогностический фактор в других раках молочной железы и гастроэнтероанкреатических нейроэндокринных опухолях , . В нашем исследовании иммуноокрашивание Ki-67 наблюдалось в 10 NEBC. Однако ни число пациентов, ни период наблюдения нашего исследования не были достаточными, чтобы сделать надежные выводы по этому вопросу.

В более ранних исследованиях было установлено, что NEBC не отличается от других карциномов молочной железы в отношении его прогноза , . Одно недавнее когортное исследование инвазивной карциномы молочной железы, отобранное для того, чтобы сочетаться с NEBC, показало, что NEBC показал более агрессивный курс, чем инвазивная протоковая карцинома, и что региональный метастаз лимфатических узлов показал тенденцию к прогнозированию плохой общей выживаемости . Все случаи в нашей серии были твердым подтипом, который считался хорошо дифференцированной опухолью . В нашей серии, за исключением пациентов, с которыми мы потеряли контакт, и пациента, умершего от отдаленных метастазов, пациенты были живы и не имели клинических доказательств других метастазов или сосуществующих опухолей в течение периода наблюдения, по крайней мере, 41 месяц ( самый длинный — 89 месяцев). Пациент, который умер через 25 месяцев после диагноза метастазов в печени, был единственным, у кого был метастаз в лимфатических узлах во время первоначального диагноза с помощью NEBC.

В заключение, NEBC имеет множество презентаций, но обычно он наблюдается на маммограммах как плотная, нерегулярная масса с нечеткими или микроразмерными полями. Сонографически он обычно представляет собой нерегулярную, гетерогенно гипоэхогенную массу с нормальной передачей звука. Более того, наше исследование показывает, что NEBC может не иметь уникального внешнего вида, чтобы отличить его от других видов рака молочной железы исключительно с помощью маммографического или сонографического скрининга.

Мы выражаем нашу благодарность г-ну Ганг Жен и г-же Цинцюань Лю за их тщательную помощь в пересмотре рукописи.