Этиология и патогенез рака

Патогенез рака

19 мая, 2015, 14:45

Лечение рака >> Патогенез

Опухоли бывают доброкачественными и злокачественными. Первые возникают в основном в результате деления однотипных клеток, которые по морфологии существенно не отличаются от нормальных клеток, хотя и наблюдается тенденция к повышенному росту. У доброкачественной опухоли отсутствует способность к инвазии и метастазированию. Она может сохранять эти характеристики на протяжении всей жизни человека, но в отдельных случаях перерождается в рак. Например, липома подкожной клетчатки и миома матки в большинстве случаев не трансформируются в саркому, а диффузный полипоз кишечника в 100% случаев переходит в рак. Таким образом, доброкачественные опухоли могут являться начальным этапом развития рака и саркомы, то есть предраком. Они способны длительное время сохранять характеристики доброкачественного тканевого разрастания, но всегда существует угроза их дальнейшей трансформации и перерождения в рак.

Такая трансформация, или малигнизация, объясняется учеными тем, что происходит повторное изменение в генетическом аппарате опухолевых клеток. А поскольку эти клетки склонны к мутациям гораздо больше, чем нормальные, то возникают новые клоны клеток с характеристиками, присущими раку. Это резкий клеточный полиморфизм, атипия, способность прорастать и прилежащие ткани и органы, разрушая их и тем самым создавая в них метастатические очаги рака.

Доброкачественные и злокачественные опухоли имеют свои клинические закономерности и особенности развития симптоматологии. При диагностировании важно сразу же поставить четкий диагноз, определяя вид опухоли. Ни в коем случае нельзя при установлении первичного диагноза ограничиваться одними наблюдениями за развитием опухоли (ее темпами роста и т. п.). Необходимо прибегать к наиболее рациональным методам диагностики, чтобы предотвратить прогрессирование рака.

Немаловажную роль в патогенезе некоторых опухолей играют генетические факторы. У животных роль генетической предрасположенности более очевидна, чем у человека. Различные нарушения в геноме приводят к множественным порокам развития, в том числе и к развитию рака. Семьи, в которых было несколько случаев заболеваний раком, берутся под наблюдение врачей. Медиками вырабатывается определенная система контроля, позволяющая обнаружить развитие рака на ранней стадии. Рекомендуется свести к минимуму этиологические факторы, особенно важно исключить контакт с потенциальными канцерогенами. Наиболее распространенные «генетические» опухоли следующие: ретинобластома, феохромоцитома, невусная базально-клеточная карцинома, медуллярный рак щитовидной железы, трихоэпителиома, множественный эндокринный аденоматоз, полипоз толстой кишки, параганглиома.

Опухоли наблюдаются даже у некоторых растений (подсолнечника, моркови, репы и т.д.), хотя они принципиально отличаются от истинных новообразований рака у человека или животных. Основные причины их появления и развития — это бактерии и радиация.

Своеобразные разрастания тканей, напоминающие рак, наблюдаются у зародышевых форм насекомых. Например, у личинок дрозофилы бывают и доброкачественные, и злокачественные опухоли. Они возникают спонтанно или в результате воздействия рентгеновских лучей.

Доброкачественные опухоли и саркомы наблюдаются у многих рыб, особенно у костистых. У некоторых бывает рак, например у бычков в Каспийском море. Специфические формы рака наблюдаются у рыб, распространенных в определенном водоеме. Например, у форелей, встречающихся в водоемах Швейцарии и Новой Зеландии, обычно наблюдаются аденомы или аденокарциномы.

К развитию рака могут привести нарушения иммунологического контроля: иммунодефицитные синдромы (агаммаглобулинемия, атаксия, телеангиэктазия и др.), а также длительное применение иммунодепрессивных средств (после трансплантации органов и пр.). Таким больным также необходимо находиться под более бдительным врачебным контролем, чтобы развитие рака было замечено на ранней стадии.

Развитие рака во многом определяется инвазией и метастазированием. При инвазии раковые клетки прорастают в соседние органы и ткани, изменяя сосуды и нервы. В большинстве случаев инвазия приводит к развитию метастазов рака (например, при меланоме кожи). Измененные нервные элементы создают очаговые разрастания рака, которые вплетаются в другие ткани. Кровеносные сосуды имеют более тонкие стенки, переполнены кровью, часто растянуты. Из-за нарушения кровоснабжения тканей опухоли в ней развивается некроз (отмирание ткани). На участках некроза распадаются и сосуды, и нервы.

При метастазе опухолевые клетки разносятся током крови по всему организму. Метастазирование является главным признаком рака. Хотя в исключительных случаях наблюдаются примеры метастазирования морфологически доброкачественной опухоли (например, при аденоме щитовидной, поджелудочной железы, деструирующем пузырном заносе). Но, как правило, доброкачественные опухоли не вызывают метастазов.

При наличии рака метастазы возникают в первую очередь в регионарных лимфатических узлах, а затем проявляются и в других органах и тканях. При проведении обследования больного очень важно хорошо знать пути оттока лимфы. Нередко одновременно с удалением первичной опухоли проводится операция на регионарных лимфатических узлах. Подобный же метод используется при лучевой терапии (если она является основным методом лечения рака). Одновременно с облучением раковой опухоли проводится облучение и регионарных лимфатических узлов.

Многие опухоли дают метастазы в достаточно отдаленные органы и ткани. Например, рак яичка, почки обладает способностью метастазирования в легкие, рак толстой кишки — в печень, рак молочной железы — чаще всего в кости и т. д. Могут возникнуть множественные метастазы различных размеров. При этом они всегда сохраняют морфологическую структуру и биологическую характеристику первичной опухоли. Легкие, кости, печень и головной мозг поражаются чаще остальных органов. Во время наблюдения, составления заключения, а также для дальнейшего планирования лучевой терапии или операции важно четко знать локализацию опухоли и особенности ее отдаленного метастазирования.

Метастазы развиваются по-разному, и срок их развития может быть неодинаков. Например, рак молочной железы может дать метастазы в течение 2—5 лет, а иногда через 10-15 лет. Метастазы рака почки проявляются обычно уже в течение первого года после установления диагноза или операции.

Если лучевая терапия или химиотерапия рака, а также операция оказались неэффективны и не привели к полной регрессии опухоли, то рецидив ее роста наблюдается в той же зоне, где и раньше. Уже в ближайшие месяцы после проведения операции или терапии опухоль вновь начинает расти. По своей морфологической структуре она будет сходна с первичной опухолью. Отличия в прогрессировании рака наблюдаются в некоторых биологических характеристиках.

У некоторых земноводных и рептилий наблюдается рак, имеющий вирусное происхождение, например у аксолотля, леопардовой лягушки, а также у различных змей.

На основе многочисленных клинических наблюдений учеными были выделены четыре основные стадии развития рака:

1. Неравномерная диффузная гиперплазия ткани. Морфологическое строение ткани при этом не соответствует ее функциональному значению. Например, в результате нарушения гормонального режима (вследствие введения эстрогенных гормональных препаратов) развивается гиперплазия молочной железы (набухание), которое напоминает процесс лактации. Однако молоко при этом не выделяется.

2. Стадия очаговых разрастаний. На фоне диффузной неравномерной гиперплазии развиваются множественные мельчайшие очаги (обычно мультицентрично) разрастания однородных клеток. Эти клетки, как правило, незрелые и менее дифференцированы. Разрастания могут возникать в различных органах и тканях и в зависимости от этого имеют определенную локализацию и строение.

3. Образование доброкачественной опухоли. Очаговые разрастания постепенно увеличиваются, местами сливаются и образуют узел, обособленный от окружающей ткани. Рост опухоли экспансивный.

4. Образование злокачественной опухоли (рака). По мере разрастания рак начинает проникать в другие ткани и органы (процесс инфильтрации), разрушая их.

В отдельных случаях стадия развития доброкачественной опухоли не наблюдается. Одновременно происходит очаговое разрастание и инфильтрация. Таким образом, процесс развития рака происходит в три стадии.

Процессы, предшествующие образованию рака, называются предраком, однако они не всегда приводят к раку или саркоме.

Опухоли и рак бывают даже у птиц, причем самых различных форм. Чаще наблюдаются эпителиальные опухоли в яичниках и опухоли кроветворного аппарата, различные виды лейкозов и сарком. Известно, что у кур и волнистых попугайчиков доброкачественные и раковые опухоли, а также саркомы и прочие разновидности опухолей встречаются чаще, чем у уток и гусей, как диких, так и домашних.

Опухоли и рак наблюдаются у многих млекопитающих, включая кошек и собак, мышей и крыс. Опухоли увеличиваются в размере с возрастом, а к концу жизни случаи заболеваемости учащаются. У каждого вида часто встречается какой-нибудь определенный вид опухоли. Например, у морских свинок чаще наблюдаются липомы, у крыс — фиброаденомы молочных желез и т. д.

Злокачественные опухоли некоторых органов

Как уже говорилось ранее, классификация видов рака производится в зависимости от принадлежности опухоли к той или иной ткани. Выделяют четыре вида ткани: эпителиальную, мышечную, нервную и соединительную. Внутри каждой группы производится классификация по морфологическому строению и гистогенезу опухоли. Помимо этого, учитываются и другие ткани, входящие в состав раковой опухоли, поскольку в состав паренхимы опухоли могут входить несколько видов ткани. В последнее время в онкологии стали использоваться наименования некоторых видов рака по органу или его части.

Рак кожи

Этот вид рака чаще встречается у пожилых людей (как мужчин, так и женщин) на месте незаживающих ран, рубцов, свищей. Бородавки и некоторые родимые пятна также могут со временем переродиться в рак кожи. Если у больного имеются перечисленные поражения кожи, склонные к оплотневанию и изъязвлению, то следует обязательно обратиться к врачу и провести соответствующие процедуры для предотвращения прогрессирования рака.

В начало

Сайт предоставляет справочную информацию исключительно для ознакомления. Диагностику и лечение заболеваний нужно проходить под наблюдением специалиста. У всех препаратов имеются противопоказания. Консультация специалиста обязательна!

Рак легкого (А. З. Довгалюк, 2008)

Глава 1

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ РАКА ЛЕГКОГО

Среди факторов риска в развитии рака легкого А. Х. Трахтенберг и В. И. Чиссов (2000) выделяют следующие:

1. Генетические факторы риска:

а) первичная множественность опухолей (излеченный от злокачественной опухоли пациент);

б) три случая развития рака легкого в семье и более (у ближайших родственников).

2. Модифицирующие факторы риска:

а) экзогенные:

• курение;

• загрязнение окружающей среды канцерогенами;

• профессиональные вредности;

б) эндогенные:

• возраст более 45 лет.

3. Хронические легочные заболевания (пневмония, туберкулез, бронхит, локализованный пневмофиброз и др.).

Рак легкого – патология, для которой характерна обратная корреляционная зависимость между уровнем риска развития и социально-экономическим статусом. Эта патология более выражена в мужской популяции и с течением времени имеет тенденцию к усилению.

Социально-экономический статус является одним из основных факторов риска, определяющим образ жизни (это, прежде всего, профессиональная экспозиция к канцерогенам, курение, загрязнение воздуха токсичными веществами, несбалансированное питание, состояние здоровья). Он также влияет на качество и возможность получения медицинской помощи (Трахтенберг А. Х., Чиссов В. И., 2000).

Роль генетического фактора в этиологии рака легкого подтверждена результатами исследований, проведенными с использованием методов молекулярной эпидемиологии, свидетельствующими о наличии изменений в локусе 3р14 – 23 при большинстве форм рака легкого. Выявлены также мутации в гене р53 и ras-онкогене, причем последняя характерна лишь для мелкоклеточного рака.

На большом клиническом материале доказано двукратное повышение риска развития рака легкого у родственников первой степени родства. Доказано, что активация канцерогенов осуществляется в организме цитохромов. Люди, унаследовавшие малоактивные варианты цитохромов, могут отличаться относительной резистентностью к канцерогенам табачного дыма. В частности, получены данные об ассоциации полиморфизма гена CYP1A1 с увеличенным риском рака легкого. Инактивация полициклических углеводородов обеспечивается семейством глютатион-трансфераз (GSTM1). Индивиды, у которых отсутствует ген глютатин-трансферазы, характеризуются несколько увеличенной предрасположенностью к раку легкого. Наиболее опасным является сочетание неблагоприятных генов CYP1A1 и GSTM1. При подобной комбинации индивидуальный риск развития рака легкого увеличивается более чем в 2 раза (Имянитов Е. Н., 2006).

Накоплены многочисленные данные, свидетельствующие о том, что важным фактором, определяющим высокий риск развития рака легкого, является иммуносупрессия. Риск возникновения данного заболевания выше у лиц с различными лимфопролиферативными болезнями, возможно, в связи с наличием сопутствующего иммунодефицитного состояния. Установлена связь между аденокарциномой легкого и субклиническими формами иммунной супрессии в семьях с наследственными лимфопролиферативными синдромами.

В настоящее время доказано, что на степень риска развития рака легкого влияют и гормональные факторы. Об этом свидетельствует тот факт, что среди некурящих аденокарцинома чаще возникает у женщин, чем у мужчин. Также доказано влияние характера менструальной функции, ее продолжительности, наличия половых стероидных гормонов в легочной ткани.

Рак легкого чаще диагностируется у больных, у которых в анамнезе имеются неопухолевые заболевания легких – асбестоз, силикоз, туберкулез, хронический бронхит, хроническая пневмония, эмфизема легких, бронхиальная астма. Установлено повышение относительного риска развития рака легкого (аденокарциномы) у владельцев домашней птицы из-за развития интерстициального фиброза на фоне воспаления. Наиболее убедительно доказана роль туберкулеза в этиологии рака легкого. До 50 % лиц с туберкулезом в анамнезе заболевают раком легкого.

Установлено, что частота рака легкого в регионе зависит прежде всего от распространенности, продолжительности и особенности курения в популяции. По обобщенным данным МАИР 1, в США, Англии и Уэльсе курение обусловило смерть от рака легкого у 92 % курящих мужчин и 78 % курящих женщин. Курение индуцирует развитие злокачественных новообразований различных гистологических типов, но чаще всего плоскоклеточный и мелкоклеточный рак легкого. Относительный риск развития рака легкого у бывших курильщиков значительно снижается через 5 лет после прекращения курения. В процессе курения на организм воздействует около 3000 веществ, в связи с чем трудно определить конкретный «вклад» каждого из 40 предполагаемых канцерогенов. В табачном дыме присутствуют ароматические углеводороды, нитрозамины, ароматические амины, бензол, мышьяк и другие органические и неорганические вещества, дающие канцерогенный эффект. Доказано, что риск развития рака легкого у пассивных курильщиков выше базового уровня на 70 %. Риск развития рака легкого у некурящих жен курящих мужей, по данным разных авторов, в 1,25 – 2,1 раза выше, чем в контрольной группе. Эти данные явились мотивацией для запрещения курения в общественных местах в ряде стран.

В последние 20 лет во многих странах значительно возросла распространенность курения среди женщин, что соответственно сопровождается увеличением относительного и атрибутивного риска развития рака легкого. Установлено, что при эквивалентных показателях продолжительности и интенсивности курения абсолютный и относительный риск развития рака легкого у женщин выше, чем у мужчин. Это обусловлено более высокой чувствительностью женщин к канцерогенам табака и, возможно, особенностями метаболической активации и детоксикации органотропных канцерогенов.

Роль загрязнения внешнего воздушного бассейна общепризнана. Однако этот фактор, согласно современным данным, приводит к развитию рака легкого в относительно небольшом количестве случаев. Наиболее активно изучали содержание потенциально канцерогенных агентов, как изолированно, так и в комплексе, в атмосферном воздухе урбанизированных территорий. Относительный риск смерти от рака легкого в городских регионах по сравнению с сельскими регионами варьирует в разных странах от 1,1 до 2,3. Связь развития рака легкого с проживанием в городской местности – так называемый городской фактор – необходимо изучать с поправкой на курение и воздействие профессиональных вредностей.

Предполагаемые канцерогенные агенты, находящиеся в окружающем воздухе, включают неорганические вещества, радионуклиды, органические газообразные и взвешенные вещества. Источниками загрязнения являются продукты сгорания каменного угля, выхлопные газы двигателей внутреннего сгорания, выбросы энергетических, химических, металлургических и других предприятий. Особый интерес представляют полициклические ароматические углеводороды – соединения с доказанной высокой канцерогенной активностью, которые в настоящее время используются в качестве индикаторов загрязнения воздушной среды. Поэтому возможен повышенный риск развития рака легкого у работников предприятий по производству кокса, стали, горюче-смазочных материалов, алюминия, асфальта, битума, минеральных смол. Выхлопные газы автомобилей также признаны МАИР активными канцерогенами, обусловливающими повышенный риск развития рака легкого у водителей автомобильного транспорта, железнодорожных рабочих.

К числу гипотетических канцерогенных веществ относят: акрилонитрил, хлорметиловые эфиры, соединения ряда металлов (железа, кадмия, хрома, никеля), кремний, мышьяк, формальдегид, пестициды, бумажную и древесную пыль, горчичный газ. Экспозиция этих веществ чаще всего связана с профессиональной деятельностью, особенно в сочетании с курением. Высокая заболеваемость раком легкого отмечена среди рабочих производств по очистке, плавлению, электролизу сульфатов, оксидов, растворимых форм никеля. Доказано канцерогенное действие соединений шестивалентного хрома у работников красильной промышленности. Установлен достаточно высокий риск смертности от рака легкого у работающих с неорганическими солями мышьяка высоких концентраций. Эти данные приобретают особое значение в связи с все более широким применением инсектицидов и гербицидов, содержащих мышьяк.

Рак легкого также связан с канцерогенным воздействием ионизирующей радиации при облучении высокими дозами свыше 100 рад. Доказана также выраженная канцерогенная активность и малых доз по отношению к легочной ткани. При пролонгированном воздействии они оказались опаснее, чем высокие дозы при кратковременном воздействии (IARC, 1998). Зависимость степени относительного риска от дозы облучения отражена в исследованиях, проведенных среди лиц, переживших атомные бомбардировки. У больных этой группы чаще всего развивался мелкоклеточный рак легкого.

По данным Ф. И. Горелова (1993), при экспертизе трудоспособности больных раком легкого в каждом конкретном случае необходимо выявлять и учитывать профессиональные вредности как возможную причину возникновения заболевания, которая может привести к изменению причины инвалидности.

С середины 1970-х гг. интенсивно изучается роль питания в этиологии рака легкого. Однако вопрос до настоящего времени окончательно не решен. Наиболее стабильные результаты получены при изучении потребления свежих овощей и фруктов. По усредненной оценке риск развития заболевания в группе с максимальным потреблением свежих овощей и фруктов в 2 раза ниже, чем в группе с минимальным уровнем их потребления. Существенную роль играет потребление витамина Е с растительными жирами и другими видами пищи. Считается, что риск развития рака легкого обратно пропорционален концентрации витамина Е в сыворотке крови. Повышенная заболеваемость раком легкого отмечена у лиц, в рационе которых преобладают продукты с высоким содержанием насыщенных жиров и холестерина, включая цельное молоко, мясо, яйца.

Последние исследования подтверждают тот факт, что употребление алкогольных напитков, и в частности пива, может быть также ассоциировано с повышением риска развития рака легкого (Трахтенберг А. Х., Чиссов В. И., 2000).

В патогенезе рака легкого имеет большое значение угнетение процессов самоочищения бронхов. Оно связано с функцией мерцательного эпителия, выталкивающего в сторону трахеи мельчайшие твердые частицы. Это сопровождается перистальтикой мелких бронхов, отделением слизи и удалением вместе с ней попавших на слизистую оболочку вредных веществ или разрушением их лейкоцитами. Процессы самоочищения легких угнетаются, если воздух, поступающий в бронхи, имеет постоянную температуру и влажность. Эти процессы более выражены, если в течение суток в легкие поступает то влажный, то сухой, то теплый, то холодный воздух. Физическая нагрузка на свежем воздухе улучшает процессы самоочищения легких. Их нарушение способствует задержке (депонированию) взвешенных частиц канцерогенов в легких. Это поддерживает хронические воспалительные процессы в бронхах. Возрастные изменения сопровождаются метаплазией цилиндрического мерцательного эпителия бронхов в неактивный плоский эпителий, атрофией гладкой мускулатуры бронхов, заменой эластической соединительной ткани грубой волокнистой, жировым перерождением и запустеванием лимфатических и кровеносных сосудов в стенке бронхов.

В эксперименте на животных рак легкого удалось вызвать путем вдыхания мельчайшей пыли с адсорбированными в ней химическими канцерогенами или с радиоактивными веществами. Наблюдения под микроскопом за судьбой пылинок, несущих на себе химические канцерогены и радиоактивные вещества, показали, что развитию рака легких предшествует образование вокруг пылинок, отложившихся на стенке бронха, очагов хронического воспаления с избыточной клеточной пролиферацией и атипией эпителия, т. е. предрака. Присутствие в очаге хронического воспаления канцерогенов создает условия для взаимодействия их со структурными элементами клеток, опухолевой трансформации последних.

Курение способствует насыщению вдыхаемого воздуха вредными для легкого и организма в целом химическими продуктами. Заболеваемость раком легкого более чем в 20 раз выше у людей, которые длительное время курят по две пачки сигарет в день, чем у некурящих. Во вдыхаемом табачном дыме содержатся канцерогенные вещества, с помощью которых легко вызываются злокачественные опухоли у экспериментальных животных. Много и длительно курящие люди страдают хроническим бронхитом с появлением атипии в клетках эпителия. У прекративших курение восстанавливаются нормальные структурные соотношения в тканях и клетках эпителия бронхов.

⇐ ПредыдущаяСтр 14 из 18

Разрешению подлежат три вопроса:

1) Что может быть источником развития опухоли?

2) Какие причины могут вызвать начало опухолевого роста?

3) Каким образом нормальная ткань приобретает опухолевые свойства?

1) Как было уже сказано, опухоль может развиться из любых кле­ток организма. Чаще всего опухоль развивается в ткани, измененной ка­ким-то патологическим процессом. Эти процессы называют предопухолевыми процессами. Реже опухоль возникает, минуя эту стадию пред­шествующих изменений. Вероятнее всего, эти изменения есть, но не улавливаются обычными клиническими или морфологическими мето­дами.

2) Факторы, вызывающие опухолевый рост, называются онкогенными или канцерогенными факторами. Различают истинные канцерогены и факторы, способствующие развисло опухолей (ко-канцерогены). Гра­ницы между ними не очень четкие, так как опухолевая трансформация, т.е. образование из нормальной клетки родоначальника будущего опухо­левого клана, — это лишь первый этап сложного комплексного процесса.

Различают канцерогены внешней среды — экзогенные канцерогены и канцерогены эндогенные. Особую группу составляют вирусы. Убиквитарность онкогенных вирусов оставляетих на грани эндогенных или эк­зогенных этиологических факторов.

Изучение факторов внешней среды началось с тех пор, как во вто­рой половине прошлого века Р.Вирхов выступил со своей теорией «раз­дражения». В основу легли наблюдения о частом развитии рака легких у шахтеров на рудниках в Саксонии. Теория «раздражения» направляла внимание именно на изучение факторов внешней среды. Согласно этой теории, механические, химические, физические воздействия приводили клетку в особое состояние «раздражения», и такая клетка становилась автономной — опухолевой и начинала безудержно размножаться. Совер­шенно очевидно, что во времена Вирхова невозможно было определить, как изменяется клетка и ее генетический аппарат. Однако, факты, на которых покоилась теория Вирхова, сохраняли свое значение.

1) Известно, что 60% всех злокачественных опухолей развиваются в местах наибольшей травматизации.

2) Шансы заболеть раком увеличиваются в условиях профессио­нальных травматизирующих влияний на клетку. Так, доля профессио­нальных раков с участием экзогенных канцерогенов составляет до 15% среди всех форм рака.

Теоретическое значение теории Вирхова: впервые было показано значение повреждения при воздействии различных раздражителей. Это дало основу для развития экспериментальной онкологии и нашло в экспериментах блестящие подтверждения. Ямагива и Ишнкава (Япония)

в ходе трехлетних опытов (1915-1918 л.) получили рак кожи у кроликов при повторных втираниях в хожу каменноугольного дегтя (знаменитый дегтярный рак). А после этих опытов мысль ученых пошла по логичес­кому руслу — очередь была за химиками. Они выявили, какие вещества в дегте вызывают опухоли, и дали толчок в выделении химических кан­церогенов — полициклических углеводородов. Практическое значение теории Вирхова состоит в том, что было показано значение бытовых и профессиональных вредностей. Основной недостаток теории Вирхова — она выясняла только этиологические факторы и не учитывала того, что при любом повреждающем воздействии возникает повреждение — альте­рация, а потом следует регенерация, т.е. период повышенной пролиферативной активности.

Развитие экспериментальной онкологии расширило сведения об он­когенных факторах. В настоящее время различают химические, физичес­кие и биологические экзогенные канцерогены.

Химические канцерогены — в настоящее время известно более 800 химических факторов, достоверно вызывающих рак. Из них важнейшими являются полициклические ароматические углеводороды. Так с 1930 г. — открыто канцерогенное действие — 9,10-диметилбензантрацена (ДМБА), метилхолантрена (МХ), 3,4-бензпирена. Эти опухоли вызывают раки ко­жи, легких, желудка, мочевого пузыря. Где они содержатся? В мире в год в воздух выделяется до 5000 тонн этих веществ. В городах содер­жание их составляет до 600 мкг/1000 м3 воздуха. Есть они и в пище — особенно в кулинарных жирах, масле, жареном мясе.

Очень страшны нитрозамины, количество которых нарастает при производстве синтетических продуктов. Наиболее частые опухоли — рак желудка, кишечника, печени, мочевыводящих путей. Кроме промышлен­ных выбросов нитрозамины находятся в консервированных мясных про­дуктах, нитратах овощей, бытовых лакокрасочных средствах.

Особенности воздействия химических факторов — 2 типа:

1) короткое одноразовое воздействие — при наличии сравнительно малого повреждения — длительный латентный период — возникновение опухоли без достоверного развития предопухолевых процессов (метил-холантрен, нитро-соединения);

2) длительное систематическое воздействие — острое, а затем хро­ническое воспаление — развитие опухоли на измененном фоне (амино-азо-соединения (ДМБА).

Многие производственные вредности определяют развитие рака. Так, воздействие анилиновых красителей приводит к учащению рака мо­чевого пузыря в 33 раза. Длительное воздействие бензола вызывает лей­козы, мышьяка — рак легкого и кожи. Люди, работающие на асбестовом производстве, в 11 раз чаще заболевают раком легких.

Физические канцерогенные факторы: механическое раздражение, травма, ультрафиолетовое и инфракрасное воздействие, рентгеновское в радиоактивное излучение. Значение этих факторов четко показывает анализ географических и бытовых различий в частоте рака.

Биологические факторы — это различные паразитарные заболевания, вызывающие хроническое воспаление (бильгарциоз мочевого пузыря, описторхоз желчных путей). Здесь решающее значение имеют не возбу­дители, а то хроническое воспаление, которое развертывается.

Вирусный канцерогенез. Известно около 80 различных вирусов, ко­торые вызывают опухоли у животных. Прямое онкогенное действие на человека не доказано. Не установлена также специфичность вирусов. Так, известен вирус полиомы, который вызывает опухоли различных ло­кализаций. Вирусы делят на вирусы, встраивающиеся в РНК клетки, и вирусы, воздействующие на ДНК. РНК-вирусы вызывают лейкозы у мышей и птиц, саркому у мышей (саркома Роуса), опухоли молочных же­лез. В последнем случае вирус передается с молоком (фактор молока Биттнера). ДНК-вирусы вызывают доброкачественные опухоли кожи (фибромы, миксомы, папилломы). Сюда же отпосится вирус бородавок и вирус полиомы.

Роль эндогенных канцерогенных факторовеще менее определенна. Из эндогенных канцерогенов наибольшее значение имеют гормоны, в особенности, стероидные гормоны. Получение в эксперименте рака мо­лочных желез с помощью введения половых гормонов было началом изу­чения гормонального канцерогенеза (А.Лакассань, 1935-38 гг.). В 1950 г. чилийский исследователь Александр Липшютц доказал, что стероидное равновесие, стероидный гомеостаз является основным механизмом про­тивоопухолевой защиты. По-видимому, нарушение гормонального равно­весия действует по двум направлениям: стимулирует дисгормональную гиперплазию, т.е. дисгормональный предрак, и одновременно блокирует систему иммунной защиты, т.к. стероидные гормоны — это мощныеиммунодепрессанты.

Так или иначе, но при нарушении баланса половых гормонов воз­никают опухоли молочных желез, матки, предстательной железы, гортани, а также опухоли эндокринных органов: гипофиза, надпочечников, половых желез, щитовидной железы. 109

Эти опухоли можно вызвать, в эксперименте, а при опухолях этой локализации у людей выявляется на­рушение гормонального равновесия. Изучение гормонального канцерогенеза побуждает врачей применять при гормонозависимых опухолях поло­вые и надпочечниковые стероиды, а также гормоны гипофиза. Однако, эта терапия должна проводиться с большой осторожностью, т.к. опухоль в силу своей «глухоты» может дать извращенный ответ на гормональный стимул.

Какие же факторы оказывают «влияние на вероятность развития опухоли. В жизни возможность воздействия экзогенных и эндогенных фак­торов сплетена в тугой узел. И поэтому мы наблюдаем действие истинных канцерогенов — «мутагенов» — во взаимодействии с так называемыми «промоторами» — факторами, ускоряющими опухолевую прогрессию, сни­жающими иммунитет, т.е. ко-канцерогенными факторами.

Последний вопрос — существует ли передача возникновения опухоли по наследству? Существует наследственная предрасположенность, кото­рая вероятнее всего связана с конституционной дисфункцией нейроэндокринной и иммунной систем. Для опухолевой нервной ткани, пиг­ментных опухолей, полипоза кишечника наследственный характер воз­никновения опухолей доказан.

Возникновение и развитие опухолей не только вероятностный, но и этапный процесс.

Первым этапом является опухолевая трансформация под воздейст­вием онкогенных факторов. Итогом этого этапа является возникновение клетки-мутанта — родоначальника будущего опухолевого клопа. Второйэтап состоит в приобретении этой клеткой необратимых изменений — катаплазии поведения, структуры, ферментного обеспечения. Генетическое закрепление этих свойств, способность к безграничному размножению и приобретение трансплантационных антигенов приводит к образованию опухолевого зачатка — клона атипичных клеток с автономным поведе­нием. И, наконец, заключительный этап — это преодоление барьеров иммунной защиты, что возможно при недостаточности механизмов про­тивоопухолевого иммунитета. Опухолевый зачаток превращается в истинную опухоль. Патогенез опухоли — это выяснение механизмов станов­ления каждого этапа.

Как решалась эта проблема? Вирхов доказал роль раздражения, но не смог объяснить, что происходит с клетками. Немецкий патолог Б.Фи-

шер-Вазельс попытался объяснить механизм опухолевой трансформации. Он считал главным то, что воздействие раздражающих факторов приво­дит к повреждению. Повреждение сменяется регенерацией. При регенерации начинается пролиферация, а она приводит ткань в состояние осо­бой чувствительности. Регенерационная пролиферация — это «чувстви­тельный» период в жизни клетки. При этом создастся угроза того, что клетка сойдет с рельс нормальной дифференцировки и превратится в опухолевую клетку с ее автономией роста и атипией структуры. Это было в 30-е годы нашего столетия, и для того времени это была очень передовая теория. Она и сейчас является логической канвой современ­ных взглядов на патогенез опухоли. По современным представлениям опухолевая трансформация, т.е. канцерогенез. — двухстадийный процесс.

Первая фаза называется инициальной. Эта фаза короткая. Канцеро­генные факторы воздействуют на клетку на ультраструктурном и моле­кулярном уровнях. Место приложения канцерогенных факторов может быть различным.

а) Цитоплазматическая РНК.

При этом происходит блокировка репрессии белкового синтеза и освобождение гена-оператора. Таково действие физических факторов, вирусов. При химическом канцерогенезе возможен и другой механизм — накопление повреждающих веществ в эндоплазматическом ретикулуме. Его повреждение приводит к нарушению синтеза РНК и далее запускает тот же механизм.

б) Ядерные НК.

При этом может наблюдаться первоочередное воздействие на ДНК или РНК (ядра). Воздействие на ДНК приводит к извращению транс­крипции, к снятию тормозящих влияний на белковосинтетические про­цессы. Несдерживаемый белковый синтез ведет к растормаживанию ми­тоза. Такой вариант действия типичен для лучевых воздействий и для ДНК-вирусного канцерогенеза. РНК-вирусное воздействие осуществля­ется благодаря выделению вирусом специфической полимеразы — ревертазы. Этот фермент действует на РНК ядра и стимулирует синтез атипичной ДНК (провирус). Начинается кодированный синтез ракового бел­ка — и несдерживаемая митотическая активность

Таким образом, на первом этапе канцерогенеза, т.е. в его инициаль­ной фазе происходят следующие процессы:

1) разобщение синтеза ядерных РНК и ДНК. На важность этого мо­мента указывает, т.н. теория хромосомной делеции (Бюхнер);

2) депрессия гена-регулятора, освобождение, гена-оператора,чтоприводит к несдерживаемому белковому синтезу;

3) извращение транскрипции — активация синтеза ДНК.

Этим заканчивается инициальная фаза канцерогенеза. Эта фаза означает глубокие изменения генетического аппарата клетки, но это сос­тояние еще не может быть названо биологической анаплазией. Изменен­ная клетка еще не является мутантом.

Латентный период может длиться неодинаково долго. В течение этого периода в клетке с нарушением белково-синтетических процессов. Происходит нарастающее нарушение регуляции, происходит нарушение нормальной корреляции антагонистических функций. Подавляется син­тез кейлонов, меняется количество и качество рецепторов, нарушается воздействие на клетку центральных, гуморальных регуляторных сигналов (гормонов). В латентной фазе завершается подготовка к реализации опухолеродного превращения на клеточном уровне.

Это сводится к следующему:

• происходит растормаживание митотической активности,

• изменяются антигенные характеристики — клетка организма при­обретает Т-АГ,

• возникает атипия поведения, «глухота» — яркое выражение био­логической катаплазии.

Такая клетка с полным основанием может быть названа клеткой-мутантом. Можно ли считать, что клиническое развитие опухоли имеет на этой стадии 100% вероятность? Нет, нельзя. Фаза реализации опухолеродного превращения осуществляется лишь в биологическом смысле, на клеточном уровне. Клиническое возникновение и прогрессирование опухоли становится вероятным лишь при включении второго условия развития опухоли — несостоятельности иммунитета. Клон мутированных клеток создает опухолевый зачаток, который может быть уничтожен им­мунной системой, как уничтожается и отторгается трансплантант. Такой опухолевый зачаток имеет свои морфологические характеристики, он может уже распознаваться и именуется дисплазией, а затем опухолью «на месте» (рак in situ). Ни дисплазия, ни рак «на месте» не проявляют глав­ного свойства злокачественных опухолей — инфильтрирующего роста. Только в том случае, когда барьеры местной противоопухолевой защиты прорываются, возникает настоящая опухоль. Таким образом, механизм опухолевой трансформации является стереотипным двухстадийным про-

цессом, в котором инициативная фаза и фаза реализации (промоции) разделены различным но длительности латентным периодом.

На органном и организменном уровнях большое значение приобретают иммунологические аспекты опухолевого роста.

1) Опухоли обладают специфичными антигенами, но эти антигены варьируют в широких пределах. Единого для всех тканей и органов, единого для всех людей опухолевого антигена не существует. Опухолевые АГ являются сложными по составу и включают белки, полипептиды, полисахариды. Они локализуются в ядрах, цитоплазме, клеточных мемб­ранах.

2) Антигенные изменения в опухолях являются комплексными. Они включают: а) утрату нормальных органоспецифичных АГ, б) нарастание количества эмбриональных АГ, в) появление новых АГ.

Изменения антигенной структуры индивидуальны у каждого чело­века, и это препятствует развитию иммунологической диагностики опу­холей.

3) Опухолевые клетки ведут себя по отношению к организму, как трансплантат против хозяина.

4) Противоопухолевый иммунитет осуществляется путем активации реакций клеточного иммунитета. Т-лимфоциты хозяина оказывают цитотоксическое действие на опухолевые клетки. Реакции гуморального иммунитета выражены слабее и активизируются в тех случаях, когда в опухолевой ткани возникают вторичные изменения (некрозы, кровоизлия­ния, воспаление).

5) В своих взаимоотношениях с организмом опухолевая ткань постоянно меняется. В ходе постоянной селекции возникают опухолевые клоны, устойчивые к повреждающим влияниям, исходящим от организма. Опухолевые клетки обладают способностью маскировать свои Т-АГ. Опухолевые клетки обладают свойством избирательного цитотоксического воздействия на Т-лимфоциты. Они обладают способностью выделять вещества типа лимфокинов, в частности, ФУМ (фактор угнетения миграции макрофагов).

6) При росте и прогрессировании опухолей увеличивается вторичная иммунодепрессия, развивается раковая анергия, нарастает количество Т-лимфоцитов — супрессоров, развивается общее истощение специфического и неспецифического звеньев иммунной системы.

Какие факты свидетельствуют о значении патологии регуляции роста в сочетании со снижением противоопухолевого иммунитета?

1) 80% — 90% всех опухолей возникает под воздействием канцеро­генов внешней среды. При этом внешние воздействия увеличивают риск учащения мутации.

2) Наиболее часто опухоли исходят из эпителия. Рак — самая частая форма злокачественных опухолей. Эпителий — ткань с высоким темпом физиологической гибели и регенерации и более всего испытывает на себе действие мутагенов.

3) Все, что способствует ускорению пролиферации, является онкогеном.

4) Все канцерогенные факторы являются иммунодепрессантами.

5) Все иммунодепрессанты обладают канцерогенным действием.

6) При генетических дефектах иммунной системы у детей развива­ются опухоли.

7) Спленэктомия и пересадка органов увеличивает риск возникно­вения рака.

8) Стероидные гормоны являются и канцерогенными, и иммуноде­прессантами.

9) При старении нарастает иммунодефицит и возрастает риск разви­тая рака.

10) Стресс может вызвать опухолевую прогрессию.

Предопухолевые состояния

Предрак или предопухоль — это структурно-функциональная пере­стройка, которая является начальной стадией опухолеродного превраще­ния или фоном его развития. Понятие о предраке условно и весьма субъективно. Однако, выделение предрака имеет большое практическое значение. Изучение процессов, которые считают предраковыми, — основа профилактики опухолей. Понятие о предраке может быть разделено на два направления.

Теоретическое. Понятие биологического предрака включает период от начала действия канцерогенных факторов, т.е. от инициативной фазы канперогенеза до конца латентного периода и начала фазы промоции. Когда возникает опухолевый зачаток, предопухоль сменяется опухолью (растормаживание митоза, некорригируемый синтез, автономия роста, изменение антигенного состава, катаплазия биологическая, биохимичес­кая, морфологическая).

Практическое понятие о предраке — другое. Предрак начинается морфологически доказываемыми изменениями ткани и кончается разви­тием истинной опухоли на фонеэтих изменений (примеры). В число этих изменений включаются:

а) хроническое течение процессов пролиферации ткани при:

1) воспалении,

2) гормональной гиперплазии.

3) патологии регенерации;

б) нарушение дифференцировки пролиферирующей ткани с обра­зованием метапластических изменений. В настоящее время выделяют:

• диффузные фоновые процессы;

• предрак — дисплазия, избыточная очаговая пролиферация;

• «рак на месте» — опухолевый зачаток до момента активного преодоления местных иммунологических барьеров.

Различают, так называемый, облигатный предрак и факультативный предрак. К облигатным предракам относят те состояния, которые в зна­чительном проценте случаев сменяются злокачественным превращением. Примеры: лейкоплакия языка, пролиферирующие формы мастопатий, полипы кишечника. Факультативный предрак — это те заболевания, для которых существует возможность возникновения рака на их почве, но частота относительна низка.

Примеры: хронический гастрит, хроническая пневмония, бронхоэктатическая болезнь.

Метастазирование опухолей

Несмотря на современные методы лечения, рак остается одной из основных причин смерти. В основном, раковые больные умирают от ме­тастатического процесса. Наглядным примером служит меланома. При небольшой удаленной опухоли больные могут погибать от множествен­ных метастазов, намного превышающих объем первичной опухоли.

Таким образом, метастазирование — наиболее объективный критерий злокачественности, кроме высокой степени морфологической катаплазии и инфильтрующего роста.

МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ — процесс образования дочерних узлов опу­холи при переносе опухолевых клеток, различными путями.

В литературе имеются сообщения, что клетки некоторых нормаль­ных тканей могут проникать в кровеносные сосуды и переноситься то­ком крови. Классическим примером в этом отношении служат клетки трофобласта. Так, еще Шморль в 1893 г. обнаружил в 80 случаях из 158 плацентарные клетки в легких женщин, умерших от родов. Этот фе­номен, подтвержденный многими авторами, был назван физиологической депортацией. Однако формирование таких эмболов не приводит орга­низм к гибели. Клетки опухолей способны не только приживляться в отдельных органах и тканях, но и вызывать в них деструктивные изме­нения различной интенсивности. Существует мнение, что начало метастазирования совпадает с моментом, когда количество опухолевых кле­ток основного узла увеличивается в геометрической прогрессии, или когда время удвоения объема опухолевого узла соответственно увеличи­вается.

Виды метастазов:

1. Лимфогенные

2. Гематогенные:

а) первичные, когда опухолевые клетки непосредственно попа­дают в кровяное русло;

б) вторичные, когда опухолевые клетки попадают в лимфоузлы, а затем — в ток крови.

3. Имплантационные — карциноматоз.

4. Периневральные (интраканаликулярные). Кроме того, можно, в зависимостиот топографии первичной опухоли, выделить три типа метастазов:

1 тип — когда первичная опухоль и ее метастазы находятся в пре­делах одного и того же органа или ткани,

2 тип » первичная опухоль — в одном органе, метастазы — в другом, но в пределах одной системы,

3 тип — когда первичная опухоль в одном органе, метастазы — в дру­гом, но в разных системах.

Чем определяется метастазирование?

Не только гидростатическими законами циркуляции лимфы, крови или биологической жидкости. Факторов, влияющих на возможность метастазирования, много. Они связаны с этапами метастазирования.

МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ — СТАДИЙНЫЙ ПРОЦЕСС. Его можно представить следующими этапами:

1 этап — отрыв клеток от опухолевого очага и внедрение их в русло распространения,

2 этап — транспортировка опухолевых клеток по типу эмболии по кровеносным и лимфатическим сосудам,

3 этап — имплантация — задержка этих клеток в сосудах разного ка­либра и приживление их в местах остановки (вторичный опухолевый за­чаток),

4 — рост имплантированных клеток и формирование метастатических узлов.

Этиология и патогенез злокачественных опухолей

Стр 1 из 2

Введение. Онкология как наука

Онкология – наука об опухолях. Основными её задачами в наше время яаляются изучение этиологии и патогенеза злокачественных заболеваний, организация и разработка методов своевременной диагностики и совершенствование хирургических, лучевых, лекарственных и комбинированных методов лечения.

В настоящее время онкологической службой нашей страны достигнуты значительные успехи. Отмечена стабилизация стандартизированных показателей заболеваемости. С годами происходит замедление роста показателей смертности по сравнению с общим повышением заболеваемости. С годами происходит замедление роста показателей смертности по сравнению с общим повышением заболеваемости. Число излеченных от злокачественных опухолей из года в год растет.

Повышение значения онкологии за последние десятилетия привело к необходимости выделить преподавание этой дисциплины как самостоятельного предмета.

Этиология и патогенез злокачественных опухолей

Изучение этиологии и патогенеза злокачественных опухолей вступило в такую фазу, когда факты, полученные в эксперименте на животных, приобретают практическое значение для клиники. В настоящее время можно уже говорить в общих чертах об этиологии и патогенезе отдельных онкологических заболеваний.

К концу XIX века появилось много теорий происхождения злокачественных опухолей:

1) теория Конгейма была выдвинута в 70-х и основывалась на известных сравнительно редких фактах развития опухолей из эмбриональных зачатков;

2) теория Вирхова имела громадное влияние на онкологию. Вирхов исходил из фактических данных о влиянии травм и хронических раздражений на развитие злокачественных опухолей;

3) теория биологического уклонения. «Мутация» и «трансформация» клеток. Основанием для появления этой теории послужило обнаружение атипически ассиметричных митозов в раковых клетках. Представители этой теории считали, что спонтанно возникшая мутация клетки в организме приводит к безудержному размножению её в связи с выходом клетки или группы клеток из-под коррелирующего влияния организма;

4) теория химического канцерогенеза. В 1775 г. П. Потт дал классическое описание рака мошонки у трубочиста. С этого времени стало известно, что каменно-угольные смолы являются канцерогенными агентами. Механизм действия этого канцерогенного агента в то время объясняли хроническим неспецифическим раздражением ткани, согласно взглядам Р.Вихрова. На данный момент известно более 1000 химических соединений, способных вызвать опухоль.

Таким образом, прямые и конечные канцерогены действуют на молекулярный аппарат, ответственный за размножение, дифференцировку и наследственность клеток. По аналогии с вирусо-генетической теорией происхождения опухолей можно говорить о своеобразной «интеграции» химических канцерогенов в клеточный геном.

В настоящее время твёрдо установлена возможность передачи потомству через плаценту бластомогенных воздействий и даже самих канцерогенных веществ. Это явление получило название трансплацентарного бластомогенеза. Изучение трансплацентарного бластомогенеза выявило ряд его закономерностей.

5) вирусогенетическая теория происхождения опухолей. Со времени открытия вирусов как возбудителей различных заболеваний человека и животных многие авторы предполагали их возможную роль в возникновении опухолей.

Идея о возможной роли вирусов в происхождении злокачественных опухолей была поддержана И.И. Мечниковым. Он утверждал, что вирусы могут проявить свою бластомогенную активность только при определенных условиях.

6) полиэтиологическая теория. Накопившиеся к настоящему времени данные свидетельствуют о том, что злокачественная трансформация нормальных клеток может произойти от разных внешних причин.

О том, что онкологические заболевания могут быть вызваны различными факторами, предполагали еще в конце XIX века. Такого мнения придерживался, например, известный русский хирург Н.А. Вельяминов. Основоположник отечественной онкологии Н.Н.Петров также считал, что возникновение злокачественных опухолей может быть вызвано несколькими этиологическими факторами, а не одним специфическим агентом.

В настоящее время большинство онкологов разделяют точку зрения о двухфазности развития опухоли. В первой фазе под влиянием канцерогенных факторов происходит превращение нормальных клеток в ланцентные, или дремлющие, опухолевые клетки. Во второй фазе из дремлющих опухолевых клеток формируется опухолевый узел. Опухолевые клетки могут длительно находиться в латентном состоянии. Возникшая бластома с самого начала своего существования и до конца развития связана двусторонними связями с организмом. Взгляд на опухоль как на чисто местный процесс сменился в настоящее время представлениями об опухолевом процессе как о заболевании всего организма. Вероятнее всего, формирование опухолевого узла и дальнейшее развитие возникшего новообразования зависят от нарушения регуляторных, гомеостатических механизмов и в первую очередь от функционального состояния иммунокомпетентной системы. Функциональная иммунная недостаточность играет большую роль в развитии опухолевой болезни.